トランス脂肪酸による動脈硬化症発症の分子機構解明および予防・治療戦略の開発

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本年度のトランス脂肪酸によるDNA損傷誘導性の細胞死亢進作用に関する詳細な解析から、昨年度までに関与を見出していた転写因子p53の上流における、NADPHオキシダーゼ由来の活性酸素種（ROS）産生の増強、およびそれに伴うASK1-p38/JNK MAPキナーゼ経路活性化の寄与を見出した。このROS産生増強こそが、トランス脂肪酸の直接的な作用であると考えられ、細胞死亢進作用の分子機構の全容が解明されつつある。トランス脂肪酸種ごとの毒性リスク評価の結果、細胞外ATPおよびDNA損傷によって誘導される細胞死のいずれも、「人工型」トランス脂肪酸が「天然型」よりも強力な促進作用を有することを明らかにした。また、本毒性は、DHAやEPA等のシス脂肪酸によって軽減可能であることを見出し、疾患予防・栄養学的な観点から重要な結果が得られた。さらに、トランス脂肪酸を添加した高脂肪食を摂取させたマウスでは、高脂肪食摂取に伴う肝細胞の老化・炎症および脂肪肝形成をトランス脂肪酸が促進することを見出し、これらの作用が動脈硬化症の発症・進展に寄与することが示唆された。高脂肪食摂取は、肝臓において軽度のDNA損傷を引き起こすことで細胞老化を誘導し、脂肪肝形成に寄与すると考えられ、トランス脂肪酸はこの時の細胞老化を促進したものと想定される。実際に、細胞レベルの解析から、軽度のDNA損傷に伴って惹起される細胞老化・炎症に対して、トランス脂肪酸がp53を介して促進的に作用することを明らかにした。以上のように、トランス脂肪酸が、DNA損傷時の細胞老化・炎症を促進する新規作用を見出し、細胞死促進作用と合わせて、詳細な毒性発現機構を解明したと共に、脂肪酸種ごとの毒性リスクや実際の病態との関連性も明らかにできたことから、疾患予防・治療戦略開発や食品安全性向上に繋がる、当初の期待通りの成果が得られた。