脂肪細胞におけるミトコンドリアを介したエネルギー代謝機構の解明

阐明脂肪细胞中线粒体介导的能量代谢机制

• 批准号: 18J14879
• 负责人: 菅原 祥
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J14879/
• 关键词: 褐色脂肪組織; ミトコンドリア; タンパク質脱リン酸化酵素; PGAM5; UCP1; 褐色脂肪細胞; 脱リン酸化酵素

我々が機能解析を行っている分子PGAM5の生理機能を明らかにする目的でPGAM5欠損マウスを作製したところ、高脂肪食負荷時に体重増加の抑制などの表現型を示すことがわかった。表現型のメカニズムを明らかにするために褐色脂肪組織に注目して解析を行ったところ、褐色脂肪組織におけるエネルギー消費や熱産生に重要であるとされているUcp1のmRNA発現量、タンパク質発現量ともにPGAM5欠損マウスで増加していることが明らかになった。この遺伝子発現変化を初代培養褐色脂肪細胞系においても検討したところ、組織と同様にPGAM5欠損によってUcp1が増加することが確認された。また、褐色脂肪細胞にPGAM5を過剰発現することによってUcp1の発現が減少することが確認された。このことから、PGAM5は褐色脂肪細胞においてUcp1の発現を抑制していることが示唆された。次に、PGAM5によって増加したUcp1が機能的であるかを、細胞の酸素消費速度を指標として評価したところ、アドレナリンβ3選択的作動薬処置依存的な酸素消費量が優位に増加していることがわかった。この結果から、PGAM5欠損型の褐色脂肪細胞ではエネルギーを消費する能力が高くなっていることが示唆された。次に、Ucp1の発現制御にPGAM5の機能が関与するかを検討した。脱リン酸化酵素活性を失った変異体と、膜内切断に耐性を示す変異体を用いて検討したところ、これらの変異体を過剰発現してもUcp1発現の抑制は観察されなかった。このことからPGAM5は脱リン酸化酵素活性と膜内切断という機能や特徴を介してUcp1遺伝子の発現を抑制していることが示唆された。本研究の内容は2020年4月に国際誌にて報告した。

当我们产生PGAM5缺陷型小鼠以澄清分子PGAM5的生理功能（我们正在进行功能分析）时，我们发现它们表现出表型，例如在加载高脂饮食时抑制体重增加。为了阐明表型分析的机制，我们集中在棕色脂肪组织上，发现UCP1的mRNA和蛋白质表达水平都对棕色脂肪组织中的能量消耗和热生成很重要，在PGAM5缺乏的小鼠中都增加了。在原发性培养的棕色脂肪细胞系统中还检查了基因表达的这种变化，并证实PGAM5缺乏症增加了UCP1，类似于组织。还证实，棕色脂肪细胞中的PGAM5过表达PGAM5会降低UCP1的表达。这表明PGAM5抑制了棕色脂肪细胞中UCP1的表达。接下来，当我们使用细胞中的氧气消耗率作为指数评估UCP1是否增加了PGAM5的功能，我们发现依赖于肾上腺素能β3选择性激动剂治疗的氧气消耗量主要增加。这些结果表明，PGAM5缺乏的棕色脂肪细胞具有更高的消耗能量的能力。接下来，我们研究了PGAM5的功能是否参与UCP1表达的调节。当失去去磷酸化活性和表现出对膜内裂解的突变​​体时，即使这些突变体过表达，也没有观察到UCP1表达的抑制。这表明PGAM5通过其功能和去磷酸化活性和膜内裂解的功能和特征来抑制UCP1基因的表达。这项研究的内容在2020年4月的国际杂志上报道。

项目成果

PGAM5による褐色脂肪細胞の機能制御解析

PGAM5对棕色脂肪细胞的功能调节分析

• 发表时间: 2019
• 作者: 菅原祥;服部一輝;藤澤貴央;一條秀憲
• 通讯作者: 一條秀憲

ミトコンドリア局在型プロテインホスファターゼPGAM5の細胞・個体レベルでの生理機能解析

线粒体定位蛋白磷酸酶PGAM5在细胞和个体水平的生理功能分析

• 发表时间: 2018
• 作者: 菅原祥;服部一輝;藤澤貴央;一條秀憲;菅原 祥;菅原 祥
• 通讯作者: 菅原 祥

ミトコンドリア局在型プロテインホスファターゼPGAM5の細胞・個体レベルでの解析

细胞/个体水平上线粒体定位蛋白磷酸酶 PGAM5 的分析

• 发表时间: 2018
• 作者: 菅原祥;服部一輝;藤澤貴央;一條秀憲;菅原 祥
• 通讯作者: 菅原 祥