老化細胞におけるDNA/RNAハイブリッドを介したがん促進機構の解明

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我々はこれまでに、老化細胞ではDNA/RNAハイブリッドを選択的に分解する酵素であるRNase H2の酵素活性中心を持つサブユニットRNaseH2Aの発現が減少していることを見出している。しかし、老化細胞でなぜRNaseH2Aの遺伝子発現が低下するのか、その分子機構は不明であり、RNaseH2A発現制御機構も報告されていなかった。RNaseH2AによるSASP抑制効果を実証するために、siRNAを用いたノックダウン実験を行った。すると、RNaseH2Aをノックダウンすることで、正常細胞が老化細胞様の表現型を示すようになり、細胞質DNAの蓄積やSASP因子の発現上昇も観察されるようになった。このRNaseH2AノックダウンによるSASP因子の発現上昇は、既知の細胞質核酸センサーであるcGASやその下流で働くSTINGのノックダウンによって大きく抑制された。これらの結果から、老化細胞における細胞質DNAの産生機構として、RNaseH2Aの発現が低下することが重要であることが示唆された。次に、RNaseH2A発現低下による細胞質DNAの蓄積と、炎症性サイトカイン群の発現上昇が、がん細胞でも起こるかを検討した。大腸がん細胞株であるHCT116にオーキシンデグロンシステムを導入することで、植物ホルモンであるオーキシン処置依存的にRNaseH2Aが分解される細胞を用いて実験を行った。その結果、RNaseH2Aタンパク質がノックダウンされた細胞では、細胞質DNAの蓄積、炎症性サイトカイン群の発現上昇、並びに、浸潤能の上昇が観察された。以上の結果から、がん細胞におけるRNaseH2Aの発現低下は、炎症性サイトカイン群の発現を惹起し、がんの悪性化を助長する可能性が示唆された。