老化細胞におけるDNA/RNAハイブリッドを介したがん促進機構の解明

阐明衰老细胞中 DNA/RNA 杂交体介导的癌症促进机制

• 批准号: 22KJ3105
• 负责人: 菅原 祥
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Japanese Foundation for Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ3105/
• 关键词: 細胞老化; SASP; がん; RNase H2

我々はこれまでに、老化細胞ではDNA/RNAハイブリッドを選択的に分解する酵素であるRNase H2の酵素活性中心を持つサブユニットRNaseH2Aの発現が減少していることを見出している。しかし、老化細胞でなぜRNaseH2Aの遺伝子発現が低下するのか、その分子機構は不明であり、RNaseH2A発現制御機構も報告されていなかった。RNaseH2AによるSASP抑制効果を実証するために、siRNAを用いたノックダウン実験を行った。すると、RNaseH2Aをノックダウンすることで、正常細胞が老化細胞様の表現型を示すようになり、細胞質DNAの蓄積やSASP因子の発現上昇も観察されるようになった。このRNaseH2AノックダウンによるSASP因子の発現上昇は、既知の細胞質核酸センサーであるcGASやその下流で働くSTINGのノックダウンによって大きく抑制された。これらの結果から、老化細胞における細胞質DNAの産生機構として、RNaseH2Aの発現が低下することが重要であることが示唆された。次に、RNaseH2A発現低下による細胞質DNAの蓄積と、炎症性サイトカイン群の発現上昇が、がん細胞でも起こるかを検討した。大腸がん細胞株であるHCT116にオーキシンデグロンシステムを導入することで、植物ホルモンであるオーキシン処置依存的にRNaseH2Aが分解される細胞を用いて実験を行った。その結果、RNaseH2Aタンパク質がノックダウンされた細胞では、細胞質DNAの蓄積、炎症性サイトカイン群の発現上昇、並びに、浸潤能の上昇が観察された。以上の結果から、がん細胞におけるRNaseH2Aの発現低下は、炎症性サイトカイン群の発現を惹起し、がんの悪性化を助長する可能性が示唆された。

I 々 は こ れ ま で に, aging cells で は DNA/RNA ハ イ ブ リ ッ ド を sentaku に decomposition す る enzyme で あ る RNase H2 の enzyme active center を hold つ サ ブ ユ ニ ッ ト RNaseH2A の 発 が now reduce し て い る こ と を shows し て い る. し か し, aging cells で な ぜ RNaseH2A の posthumous son 伝 発 now low が す る の か, そ の molecular institutions は unknown で あ り, RNaseH2A 発 now the royal institution も reporting さ れ て い な か っ た. RNaseH2A に よ る SASP inhibition of unseen fruit を card be す る た め に, siRNA を with い た ノ ッ ク ダ ウ ン be 験 を line っ た. す る と, RNaseH2A を ノ ッ ク ダ ウ ン す る こ と で が aging cells and normal cells others の phenotype を shown す よ う に な り, cytoplasmic DNA の accumulation や SASP factor の 発 now rising も 観 examine さ れ る よ う に な っ た. こ の RNaseH2A ノ ッ ク ダ ウ ン に よ る SASP factor の 発 now rising は, both know の cytoplasm nucleic acid セ ン サ ー で あ る cGAS や そ の obscene で 働 く STING の ノ ッ ク ダ ウ ン に よ っ て big き く inhibit さ れ た. こ れ ら の results か ら, aging cells に お け る cytoplasmic DNA の produce institutions と し て, RNaseH2A の 発 now low が す る こ と が important で あ る こ と が in stopping さ れ た. Low に, RNaseH2A 発 now に よ る cytoplasmic DNA の accumulation と, inflammatory サ イ ト カ イ ン group の 発 now rising が, が ん cells で も up こ る か を beg し 検 た. E. が ん cell lines で あ る HCT116 に オ ー キ シ ン デ グ ロ ン シ ス テ ム を import す る こ と で, plant ホ ル モ ン で あ る オ ー キ シ ン 処 dependence of に RNaseH2A が decomposition さ れ る cells を using い て be 験 を line っ た. そ の results, RNaseH2A タ ン パ ク qualitative が ノ ッ ク ダ ウ ン さ れ た cells で は, cytoplasmic DNA の accumulation, inflammatory サ イ ト カ イ ン group の 発 is rising, and び に, infiltration can rise が の 観 examine さ れ た. の above results か ら, が ん cells に お け る RNaseH2A の 発 now は, inflammatory サ イ ト カ イ ン group の 発 now を provoked し, が ん の を fuelling a 悪 gender す が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

老化細胞における新規SASP誘導機構の解明

阐明衰老细胞中新型 SASP 诱导机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Watari Yuya;Morishima Kaori;Doi Kandai;Nagata Junco;Suzuki Kei K;菅原 祥
• 通讯作者: 菅原 祥