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ミトコンドリア病根治薬を目指した塩基配列選択的ＤＮＡ結合能をもつ化合物の開発

开发具有碱基序列选择性 DNA 结合能力的化合物，旨在治愈线粒体疾病

基本信息

批准号：
18J21755
负责人：
日高拓也
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、ミトコンドリア病治療薬としての応用を見据えた変異ミトコンドリアDNA選択的な複製阻害を目指している。これを達成するため、塩基配列選択的DNA結合能を有するピロールイミダゾールポリアミド(PIP)にミトコンドリア透過ペプチドを導入したmtPIPに、DNAアルキル化剤であるクロランブシル (Chb)を導入した化合物”mtPIP-Chb”を開発した。HeLa S3細胞に含まれる点変異を標的とし、キャピラリー電気泳動を用いたin vitroアルキル化評価を行った。クロランブシルが標的アデニンに接近するよう設計したところ、変異アデニンが選択的にアルキル化された。またHeLa S3細胞を20日間処理し正常型に対する変異型ミトコンドリアDNAの相対量を算出したところ、未処理サンプルに対して250 nMで約40%の減少が見られた。以上の結果は国際学術誌に投稿し、リビジョン中である。ミトコンドリア病治療には核DNAも重要な標的である。そこでPIPの細胞取込を促進するトリアルギニンベクターを同定した。SOX2阻害PIP（SOX2i）にこのベクターを導入したSOX2i-R3を合成し、フローサイトメトリーによりHeLa細胞への取り込み効率を評価したところ、SOX2i-R3はSOX2iよりも効率よく取り込まれ、さらに蛍光観察では核への顕著な蓄積が認められた。またiPS細胞にてSOX2のRNA発現を評価したところ、SOX2iは2 uMで約60%抑制した一方、SOX2i-R3では100 nMで同等の転写抑制が見られ、1 uM以上では発現がほぼ完全に阻害された。これはトリアルギニンベクターの導入がPIPの機能強化にとても有効であることを示唆している。以上の結果は英国の学術誌であるChemical Communicationに掲載された。

This study provides evidence for replication inhibition in the treatment of viral diseases. The DNA binding energy of the selected DNA sequence was developed by introducing the compound mtPIP-Chb into mtPIP. HeLa S3 cells contain a variety of proteins and proteins. The design of the design HeLa S3 cells were treated for 20 days, and the amount of DNA in each cell was calculated to be about 40% lower than that in the untreated cell line at 250 nM. The above results are submitted to international academic journals. The main target of nuclear DNA therapy The PIP cell selection process is very stable. SOX2 Inhibits PIP (SOX2i) from Being Introduced into SOX2i-R3, SOX2i-R3 from Being Synthesized, SOX2i-R3 from Being Separated, SOX2i-R3 from Being Separated, SOX2i-R3 from Being Separated and SOX2i from Being Separated SOX2 RNA expression in iPS cells was evaluated at 2 uM, SOX2 i at 2 uM, SOX2 i-R3 at 100 nM, and SOX2 i-R3 at 1 uM. This is the first time I've seen a movie about a movie. The above results are published in the British Journal of Chemical Communication.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Chemical Biology Sugiyama Lab

化学生物学杉山实验室

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Biomimetic Artificial Epigenetic Code for Targeted Acetylation of Histones

用于组蛋白靶向乙酰化的仿生人工表观遗传密码

DOI：
10.1021/jacs.8b01518
发表时间：
2018
期刊：
Journal of American chemical society
影响因子：
0
作者：
Taniguchi;J.; Feng;Y.; Pandian;G.; Hashiya;F.; Hidaka;T.; Hashiya;K.; Park;S.; Bando;T.; Ito;S.; Sugiyama;H.
通讯作者：
H.

ピロールイミダゾールポリアミドを用いた塩基配列選択的なミトコンドリアDNA制御

使用吡咯咪唑聚酰胺进行序列选择性线粒体 DNA 控制

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
日高拓也;Ganesh N. Pandian;板東俊和;杉山弘
通讯作者：
杉山弘

Sequence-Specific Control of Mitochondrial Gene Transcription using Programmable Synthetic Gene Switches called MITO-PIPs

使用称为 MITO-PIP 的可编程合成基因开关对线粒体基因转录进行序列特异性控制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
Methods Mol. Biol.
影响因子：
0
作者：
Hidaka Takuya;Sugiyama Hiroshi;Pandian Ganesh N.
通讯作者：
Pandian Ganesh N.

塩基配列選択的DNA結合性化合物を用いたミトコンドリアDNAの転写・複製制御

使用序列选择性 DNA 结合化合物控制线粒体 DNA 转录和复制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Taniguchi;J.; Feng;Y.; Pandian;G.; Hashiya;F.; Hidaka;T.; Hashiya;K.; Park;S.; Bando;T.; Ito;S.; Sugiyama;H.;日高拓也; Pandian Ganesh N.; 板東俊和; 杉山弘
通讯作者：
日高拓也; Pandian Ganesh N.; 板東俊和; 杉山弘