繊維芽細胞活性化タンパク質を標的としたアスタチン-211標識薬剤の開発

砹211标记药物靶向成纤维细胞激活蛋白的开发

• 批准号: 22K07660
• 负责人: 鈴木 弘行
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07660/
• 关键词: 核医学治療; アスタチン-211; アスタチン; 放射性医薬品; アルファ線

がん組織の間質に特異的に発現している繊維芽細胞活性化タンパク質の阻害剤(FAPI)は、がん組織に特異的に集積するため放射性核種の運搬体として有用である。FAPI誘導体は体内動態が非常に速やかであり、半減期の短い治療用の放射性核種を用いることで、効率的に核医学治療がきると考えられる。そこで本申請課題では、半減期の短いα線放出核種であるアスタチン-211を用いた標識薬剤を設計・合成し、実験動物を用いてその効果を実証することを目的とする。本年度は、従来知られているFAPI-04の構造を基に我々が開発したアスタチン-211を安定に標識可能なネオペンチル基を導入した薬剤を設計合成し、ヨウ素-125標識した薬剤の体内動態を評価した。FAPI-04は放射性核種の導入部位として水溶性の高い金属キレートが導入されているため、薬剤設計として水溶性のアミノ酸２分子を介してネオペンチル基を導入する薬剤を合成した。FAPI-04の構造中の繊維芽細胞活性化タンパク質結合部位を合成した。従来の合成法では、精製にHPLCを多用していたが、オープンカラムで精製する新たな方法を開発し、大量合成する方法を確立した。本方法を用いて作製したネオペンチル結合FAPI誘導体のヨウ素-125標識体は、所期に予測した体内動態と異なり、肝臓や腸管への集積が観察された。これらの減少は、我々が用いたネオペンチル基の脂溶性が高く、２分子のアミノ酸では不十分と考えられた。そこで、さらなる水溶性を高めた薬剤の合成が必要と考え、新たな薬剤の設計・合成を検討している。

Tissue specific interstitial events occur in the tissue, and cellular activation inhibitors (FAPI) are useful for tissue specific accumulation of radionuclides. FAPI inducer is very fast in vivo, half time, short therapeutic radionuclide, effective nuclear medicine therapy The object of the present application is to design, synthesize and demonstrate the effects of short-term alpha emission nuclides in animals. This year, we have learned that the structure of FAPI-04 is based on the development of a stable identification system, the introduction of a stable identification system, the design and synthesis of a new identification system, and the evaluation of the in vivo dynamics of FAPI-125. FAPI-04 is designed for the introduction of radioactive nuclides into the medium of water-soluble high-metal compounds. The structure of FAPI-04 is characterized by the synthesis of activated protein binding sites in the cells of FAPI-04. A new method for synthesis and purification by HPLC was developed and established. This method is used to control the growth of FAPI induced protein-125 and predict the accumulation of protein in vivo, liver and intestinal tract. The amount of fat in the lipid matrix is high, and the amount of acid in the lipid matrix is not high. The synthesis of high water solubility compounds is necessary for investigation and design of new compounds.