血友病Aインヒビター産生応答を制御する脾臓免疫ニッチの同定

控制血友病 A 抑制剂产生反应的脾免疫生态位的鉴定

基本信息

  • 批准号:
    21K07825
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

血友病A(HA)は、内因性第VIII因子の欠損によって引き起こされる遺伝性出血性疾患である。FVIIIによる治療を受けている重症のHA患者の約30%がFVIIIに対する中和抗体を獲得し、治療が無効となる。高力価のインヒビターを持つHA患者の管理は、特に困難であるため、高力価インヒビター発現のメカニズムおよびFVIII特異的形質細胞(FVIII-PC)の動態を理解することは極めて重要である。FVIII-KOマウスにrFVIII製剤とリポポリサッカライド(LPS)を組み合わせて静脈注射したところ、脾臓でFVIII-PCの増加が確認された。脾臓摘出マウスまたは先天性無脾臓FVIII-KOマウスにLPS+rFVIIIを投与すると、血清中のインヒビター濃度は約80%低下した。さらに、LPS+rFVIIIで処理したインヒビター陽性FVIII-KOマウスの脾臓細胞または骨髄(BM)細胞を免疫不全マウスに移植すると、脾臓細胞投与マウスの血清にのみ抗FVIII IgG抗体が検出された。一方、BM細胞の投与では検出されなかった。さらにインヒビター陽性FVIII-KOマウスの脾臓細胞を脾臓摘出免疫不全マウスに移植したところ、血清中のインヒビター濃度は有意に低下した。従って我々は、高力価インヒビター産生を担うFVIIIプラズマ細胞(FVIII-PCs)は優先的に脾臓へリクルートされている事、そしてそこで増加するFVIII-PCsが高力化インヒビターとなる事を明らかにした。このFVIII-PCsの脾臓への誘因は、FVIII-PCsを支持する脾臓の特殊な微小環境(ニッチ)が存在しているために生じているという仮説を立て、現在更なる検証を行っている。
Hemophilia A (HA) is an endogenous factor VIII deficiency. Approximately 30% of severely ill HA patients receiving FVIII therapy acquire neutralizing antibodies to FVIII and remain untreated. It is important to understand the dynamics of FVIII-PC, which is the most important factor in the management of HA patients. FVIII-KO is the only one that can be used to control the production of FVIII-PC. FVIII-KO is the most common type of LPS in patients with congenital asplenia. The serum concentration of LPS is about 80% lower. In addition, LPS+rFVIII treatment resulted in positive FVIII-KO spleen cells and bone marrow (BM) cells that were immunologically compromised, and anti-FVIII IgG antibodies were detected in spleen cells and serum. A side, BM cells and cast and The FVIII-KO positive spleen cells were removed from the spleen and the serum levels of FVIII-KO were intentionally low. FVIII-PCs are the first FVIII-PCs to be used in the production of high-powered applications. These FVIII-PCs are supported by special micro-environments (micro-environments) that are created and supported by FVIII-PCs.

项目成果

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The spleen is the major site for the development and expansion of inhibitor producing-cells in hemophilia A mice upon FVIII infusion developing high-titer inhibitor
脾脏是 A 型血友病小鼠在输注 FVIII 后产生抑制剂的细胞发育和扩增的主要部位,可产生高滴度抑制剂
  • DOI:
    10.1016/j.thromres.2023.03.003
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    7.5
  • 作者:
    Akihisa Oda;Shoko Furukawa;Masahiro Kitabatake;Noriko Ouji-Sageshima;Shota Sonobe;Kaoru Horiuchi;Yuto Nakajima;Kenichi Ogiwara;Ryo Goitsuka;Midori Shima;Toshihiro Ito;Keiji Nogami
  • 通讯作者:
    Keiji Nogami
Generation of the novel humanized mice with hemophilia A
新型血友病 A 人源化小鼠的产生
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Akihisa Oda;Masahiro Kitabatake;Noriko Ouji-sageshima;Toshikazu Takahashi;Toshihiro Ito;Keiji Nogami
  • 通讯作者:
    Keiji Nogami
ヒト化免疫血友病マウスの作製
人源化免疫血友病小鼠的产生
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    小田朗永; 古川晶子; 北畠正大; 王寺典子; 高橋利一; 能村卓慈; 武山雅博; 伊藤利洋; 嶋緑倫; 野上恵嗣
  • 通讯作者:
    野上恵嗣
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  • 资助金额:
    $ 2.66万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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