血友病Aインヒビター産生応答を制御する脾臓免疫ニッチの同定

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血友病A（HA）は、内因性第VIII因子の欠損によって引き起こされる遺伝性出血性疾患である。FVIIIによる治療を受けている重症のHA患者の約30％がFVIIIに対する中和抗体を獲得し、治療が無効となる。高力価のインヒビターを持つHA患者の管理は、特に困難であるため、高力価インヒビター発現のメカニズムおよびFVIII特異的形質細胞（FVIII-PC）の動態を理解することは極めて重要である。FVIII-KOマウスにrFVIII製剤とリポポリサッカライド（LPS）を組み合わせて静脈注射したところ、脾臓でFVIII-PCの増加が確認された。脾臓摘出マウスまたは先天性無脾臓FVIII-KOマウスにLPS＋rFVIIIを投与すると、血清中のインヒビター濃度は約80％低下した。さらに、LPS＋rFVIIIで処理したインヒビター陽性FVIII-KOマウスの脾臓細胞または骨髄（BM）細胞を免疫不全マウスに移植すると、脾臓細胞投与マウスの血清にのみ抗FVIII IgG抗体が検出された。一方、BM細胞の投与では検出されなかった。さらにインヒビター陽性FVIII-KOマウスの脾臓細胞を脾臓摘出免疫不全マウスに移植したところ、血清中のインヒビター濃度は有意に低下した。従って我々は、高力価インヒビター産生を担うFVIIIプラズマ細胞（FVIII-PCs）は優先的に脾臓へリクルートされている事、そしてそこで増加するFVIII-PCsが高力化インヒビターとなる事を明らかにした。このFVIII-PCsの脾臓への誘因は、FVIII-PCsを支持する脾臓の特殊な微小環境（ニッチ）が存在しているために生じているという仮説を立て、現在更なる検証を行っている。