血友病Aインヒビター産生応答を制御する脾臓免疫ニッチの同定

控制血友病 A 抑制剂产生反应的脾免疫生态位的鉴定

• 批准号: 21K07825
• 负责人: 小田 朗永
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07825/
• 关键词: 血友病A; 補充療法; 高力価インヒビター; 脾臓微小環境; ヒト化血友病マウス; 抗FVIII免疫応答; 脾臓; インヒビター; プラズマ細胞; ニッチ; 間葉系幹細胞

血友病A（HA）は、内因性第VIII因子の欠損によって引き起こされる遺伝性出血性疾患である。FVIIIによる治療を受けている重症のHA患者の約30％がFVIIIに対する中和抗体を獲得し、治療が無効となる。高力価のインヒビターを持つHA患者の管理は、特に困難であるため、高力価インヒビター発現のメカニズムおよびFVIII特異的形質細胞（FVIII-PC）の動態を理解することは極めて重要である。FVIII-KOマウスにrFVIII製剤とリポポリサッカライド（LPS）を組み合わせて静脈注射したところ、脾臓でFVIII-PCの増加が確認された。脾臓摘出マウスまたは先天性無脾臓FVIII-KOマウスにLPS＋rFVIIIを投与すると、血清中のインヒビター濃度は約80％低下した。さらに、LPS＋rFVIIIで処理したインヒビター陽性FVIII-KOマウスの脾臓細胞または骨髄（BM）細胞を免疫不全マウスに移植すると、脾臓細胞投与マウスの血清にのみ抗FVIII IgG抗体が検出された。一方、BM細胞の投与では検出されなかった。さらにインヒビター陽性FVIII-KOマウスの脾臓細胞を脾臓摘出免疫不全マウスに移植したところ、血清中のインヒビター濃度は有意に低下した。従って我々は、高力価インヒビター産生を担うFVIIIプラズマ細胞（FVIII-PCs）は優先的に脾臓へリクルートされている事、そしてそこで増加するFVIII-PCsが高力化インヒビターとなる事を明らかにした。このFVIII-PCsの脾臓への誘因は、FVIII-PCsを支持する脾臓の特殊な微小環境（ニッチ）が存在しているために生じているという仮説を立て、現在更なる検証を行っている。

Hemophilia A (HA) and endogenous factor VIII lead to hemorrhagic disease. About 30% of the patients with severe HA were treated with FVIII, and the neutralizing antibodies were not detected in FVIII patients. Gao Liqiang is responsible for the management of HA patients, especially for patients with HA. He is extremely difficult to understand the status of FVIII-PC in the shape of special FVIII. FVIII-KO

项目成果

The spleen is the major site for the development and expansion of inhibitor producing-cells in hemophilia A mice upon FVIII infusion developing high-titer inhibitor

脾脏是 A 型血友病小鼠在输注 FVIII 后产生抑制剂的细胞发育和扩增的主要部位，可产生高滴度抑制剂

• DOI: 10.1016/j.thromres.2023.03.003
• 发表时间: 2023
• 期刊: Thrombosis research
• 影响因子: 7.5
• 作者: Akihisa Oda;Shoko Furukawa;Masahiro Kitabatake;Noriko Ouji-Sageshima;Shota Sonobe;Kaoru Horiuchi;Yuto Nakajima;Kenichi Ogiwara;Ryo Goitsuka;Midori Shima;Toshihiro Ito;Keiji Nogami
• 通讯作者: Keiji Nogami

Generation of the novel humanized mice with hemophilia A

新型血友病 A 人源化小鼠的产生

• 发表时间: 2022
• 作者: Akihisa Oda;Masahiro Kitabatake;Noriko Ouji-sageshima;Toshikazu Takahashi;Toshihiro Ito;Keiji Nogami
• 通讯作者: Keiji Nogami

ヒト化免疫血友病マウスの作製

人源化免疫血友病小鼠的产生

• 发表时间: 2022
• 作者: 小田朗永; 古川晶子; 北畠正大; 王寺典子; 高橋利一; 能村卓慈; 武山雅博; 伊藤利洋; 嶋緑倫; 野上恵嗣
• 通讯作者: 野上恵嗣