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血友病Aインヒビター産生応答を制御する脾臓免疫ニッチの同定

控制血友病 A 抑制剂产生反应的脾免疫生态位的鉴定

基本信息

批准号：
21K07825
负责人：
小田朗永
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nara Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

血友病A（HA）は、内因性第VIII因子の欠損によって引き起こされる遺伝性出血性疾患である。FVIIIによる治療を受けている重症のHA患者の約30％がFVIIIに対する中和抗体を獲得し、治療が無効となる。高力価のインヒビターを持つHA患者の管理は、特に困難であるため、高力価インヒビター発現のメカニズムおよびFVIII特異的形質細胞（FVIII-PC）の動態を理解することは極めて重要である。FVIII-KOマウスにrFVIII製剤とリポポリサッカライド（LPS）を組み合わせて静脈注射したところ、脾臓でFVIII-PCの増加が確認された。脾臓摘出マウスまたは先天性無脾臓FVIII-KOマウスにLPS＋rFVIIIを投与すると、血清中のインヒビター濃度は約80％低下した。さらに、LPS＋rFVIIIで処理したインヒビター陽性FVIII-KOマウスの脾臓細胞または骨髄（BM）細胞を免疫不全マウスに移植すると、脾臓細胞投与マウスの血清にのみ抗FVIII IgG抗体が検出された。一方、BM細胞の投与では検出されなかった。さらにインヒビター陽性FVIII-KOマウスの脾臓細胞を脾臓摘出免疫不全マウスに移植したところ、血清中のインヒビター濃度は有意に低下した。従って我々は、高力価インヒビター産生を担うFVIIIプラズマ細胞（FVIII-PCs）は優先的に脾臓へリクルートされている事、そしてそこで増加するFVIII-PCsが高力化インヒビターとなる事を明らかにした。このFVIII-PCsの脾臓への誘因は、FVIII-PCsを支持する脾臓の特殊な微小環境（ニッチ）が存在しているために生じているという仮説を立て、現在更なる検証を行っている。

Hemophilia A (HA) is an endogenous factor VIII deficiency. Approximately 30% of severely ill HA patients receiving FVIII therapy acquire neutralizing antibodies to FVIII and remain untreated. It is important to understand the dynamics of FVIII-PC, which is the most important factor in the management of HA patients. FVIII-KO is the only one that can be used to control the production of FVIII-PC. FVIII-KO is the most common type of LPS in patients with congenital asplenia. The serum concentration of LPS is about 80% lower. In addition, LPS+rFVIII treatment resulted in positive FVIII-KO spleen cells and bone marrow (BM) cells that were immunologically compromised, and anti-FVIII IgG antibodies were detected in spleen cells and serum. A side, BM cells and cast and The FVIII-KO positive spleen cells were removed from the spleen and the serum levels of FVIII-KO were intentionally low. FVIII-PCs are the first FVIII-PCs to be used in the production of high-powered applications. These FVIII-PCs are supported by special micro-environments (micro-environments) that are created and supported by FVIII-PCs.

项目成果

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专著数量（0）

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专利数量（0）

The spleen is the major site for the development and expansion of inhibitor producing-cells in hemophilia A mice upon FVIII infusion developing high-titer inhibitor

脾脏是 A 型血友病小鼠在输注 FVIII 后产生抑制剂的细胞发育和扩增的主要部位，可产生高滴度抑制剂

DOI：
10.1016/j.thromres.2023.03.003
发表时间：
2023
期刊：
Thrombosis research
影响因子：
7.5
作者：
Akihisa Oda;Shoko Furukawa;Masahiro Kitabatake;Noriko Ouji-Sageshima;Shota Sonobe;Kaoru Horiuchi;Yuto Nakajima;Kenichi Ogiwara;Ryo Goitsuka;Midori Shima;Toshihiro Ito;Keiji Nogami
通讯作者：
Keiji Nogami

Generation of the novel humanized mice with hemophilia A

新型血友病 A 人源化小鼠的产生