非アミド結合性ペプチドミメティック主鎖骨格の翻訳合成技術の開発

非酰胺键拟肽主链的转化合成技术的开发

• 批准号: 21K18233
• 负责人: 加藤 敬行
• 金额: $ 16.56万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K18233/
• 关键词: リボソーム; 翻訳合成; ペプチド医薬; アミノキシ酸; ヒドラジノ酸; ペプチドミメティック; tRNA; 翻訳; ペプチド創薬

リボソーム翻訳によって合成されるペプチドは通常２０種類の天然型L-α-アミノ酸のみから構成される。ペプチド医薬は、従来の有機小分子医薬並みの低い分子量と抗体医薬に匹敵する高い特異性を併せ持つことから、新しい医薬品リード化合物として近年非常に注目されているが、天然型L-α-アミノ酸のみからなるペプチドにはペプチダーゼ耐性の低さや膜透過性の低さといった課題がある。リボソーム翻訳においては２０種類のL-α-アミノ酸以外の非天然アミノ酸を基質とすることもでき、特にアミノ酸の側鎖の誘導体については既に様々なものが利用されている。一方で、主鎖骨格に変異を導入した例は乏しく、著しく困難ではあるが、もし実現できればアミド結合以外による主鎖骨格の形成も行うことができる。本研究代表者らはこれまでにリボソーム翻訳によるチオアミド結合形成の例を報告しているが、本研究ではヒドラジノアミド結合、オキシアミド結合等の導入を試みる。昨年度までに、研究代表者らが開発した人工tRNA(Pro1E2)を用いて3種類のα-ヒドラジノ酸および6種類のα-アミノキシ酸を連続で導入することを実現しており、ヒドラジノアミド結合およびオキシアミド結合の形成を確認済みである。さらに、今年度はα-ヒドラジノ酸およびα-アミノキシ酸を含有するランダムペプチドライブラリの構築と複数の標的タンパク質に結合し阻害するペプチドのスクリーニングを行った。現在、スクリーニングによって得られたペプチドの結合活性・阻害活性・ペプチダーゼ耐性・膜透過性等の評価を進めている。

リ ボ ソ ー ム turn 訳 に よ っ て synthetic さ れ る ペ プ チ ド は usually 20 kinds の natural type L - alpha ア ミ ノ acid の み か ら constitute さ れ る. ペ プ チ ド medical 薬 は, 従 の organic small molecules and medical 薬 み の low molecular weight い と antibody medical 薬 に match す る い high specificity を and せ つ こ と か ら, new し い medical 薬 product リ ー ド compound と し て in recent years, nearly as に さ れ て い る が type, natural L - alpha ア ミ ノ acid の み か ら な る ペ プ チ ド に は ペ プ チ ダ ー ゼ patience の low さ や membrane permeability の Low さと さと った topic がある. リ ボ ソ ー ム turn 訳 に お い て は 20 kinds の L - alpha ア ミ ノ acid outside の unnatural ア ミ ノ acid を matrix と す る こ と も で き, に ア ミ の ノ acid side chain の inductor に つ い て は both に others 々 な も の が using さ れ て い る. Party で, Lord clavicle に - different を import し た example は spent し く, the し く difficult で は あ る が, も し be presently で き れ ば ア ミ ド combined with outside に よ る main collarbone squares の form も う こ と が で き る. This study represent ら は こ れ ま で に リ ボ ソ ー ム turn 訳 に よ る チ オ ア ミ ド report form の example を し て い る が, this study で は ヒ ド ラ ジ ノ ア ミ ド combination, オ キ シ ア ミ ド combination etc. の import を try み る. Yesterday's annual ま で に representatives, research ら が open 発 し た artificial tRNA (Pro1E2) を い て 3 kinds の alpha ヒ ド ラ ジ ノ acid お よ び 6 kinds の alpha ア ミ ノ キ シ acid を even 続 で import す る こ と を be presently し て お り, ヒ ド ラ ジ ノ ア ミ ド combining お よ び オ キ シ ア ミ ド combined の form を confirm 済 み で あ る. さ ら に, our は "alpha ヒ ド ラ ジ ノ acid お よ び alpha ア ミ ノ キ シ acid containing を す る ラ ン ダ ム ペ プ チ ド ラ イ ブ ラ リ の build と plural の mark タ ン パ ク qualitative に combining し resistance against す る ペ プ チ ド の ス ク リ ー ニ ン グ を line っ た. Now, ス ク リ ー ニ ン グ に よ っ て have ら れ た ペ プ チ ド の binding activity, resistance against active, ペ プ チ ダ ー ゼ patience, membrane permeability and other の review 価 を into め て い る.

项目成果

α-ヒドラジノ酸含有ペプチドライブラリの翻訳合成と薬剤候補探索への適用

含α-肼酸肽库的翻译合成及其在候选药物搜索中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 松本 聡美;加藤 敬行;菅 裕明
• 通讯作者: 菅 裕明

Ribosomal incorporation of negatively charged d-α- and N-methyl-l-α-amino acids enhanced by EF-Sep

• DOI: 10.1098/rstb.2022.0038
• 发表时间: 2023-02-27
• 期刊: PHILOSOPHICAL TRANSACTIONS OF THE ROYAL SOCIETY B-BIOLOGICAL SCIENCES
• 影响因子: 6.3
• 作者: Katoh, Takayuki;Suga, Hiroaki
• 通讯作者: Suga, Hiroaki

In Vitro Selection of Foldamer-Like Macrocyclic Peptides Containing 2-Aminobenzoic Acid and 3-Aminothiophene-2-Carboxylic Acid

• DOI: 10.1021/jacs.1c12133
• 发表时间: 2022-02-09
• 期刊: JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY
• 影响因子: 15
• 作者: Katoh, Takayuki;Suga, Hiroaki
• 通讯作者: Suga, Hiroaki