環状β-アミノ酸含有フォルダマーペプチドライブラリの構築と新規ペプチド医薬の開発

环状β-氨基酸折叠体肽库的构建及新肽药物的开发

• 批准号: 22H00439
• 负责人: 加藤 敬行
• 金额: $ 27.12万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H00439/
• 关键词: ペプチド医薬; β-アミノ酸; フォルダマー; 翻訳; tRNA

本研究では、環状β-アミノ酸を含有する逆平行βシート型ペプチドライブラリおよび10/11/11ヘリックス型ペプチドライブラリを構築し、RaPIDディスプレイ法を用いたスクリーニングによって新規医薬品を開発することを目指す。これらのペプチドは安定かつ剛直な折りたたみ構造を有するため、①標的分子への結合力の向上、②膜透過性の向上、③ペプチダーゼ耐性の向上が期待され、従来のペプチド医薬の弱点を克服できるため、新規ペプチド医薬の開発基盤として理想的である。本研究の特徴は、これらのペプチドライブラリをリボソーム翻訳によって合成する点にあり、10の13乗を超える多様性をもつペプチドライブラリを迅速かつ容易に構築できる。環状β-アミノ酸は遺伝暗号リプログラミング法によってペプチド鎖中に導入することができる。通常、β-アミノ酸の翻訳効率は天然のL-α-アミノ酸と比べて著しく低いが、研究代表者らが開発したPro1E2と呼ばれる新型人工tRNAを用いることによって、β-アミノ酸を含むペプチドライブラリを効率よく翻訳合成することに成功した。これまでに、ペプチドライブラリ中央部に１つないし２つの環状β-アミノ酸を配置した逆平行βシート型ペプチドライブラリの調製と、環状β-アミノ酸を３アミノ酸残基おきに配置した10/11/11ヘリックス型ペプチドライブラリの調製に成功しており、現在様々な標的タンパク質に対する阻害剤ペプチドのスクリーニングを進めている。並行して、環状β-アミノ酸以外のturn/helix inducerの導入の検討も進めており、ライブラリが構築でき次第ペプチドのセレクションを実施する。

In this study, the structure of antiparallel β-type peptide chains containing cyclic β-amino acids and 10/11/11-type peptide chains was studied. The RaPID peptide chain was used to develop new drugs. The structure of the film is stable, the binding force of the target molecule is upward, the permeability of the film is upward, the resistance of the film is upward, the weakness of the film is overcome, and the development of the film is ideal. The characteristics of this study are: 1) the selection of the first color, the selection of the second color, the selection of the third color, the selection of the third color, the selection of the fourth color, the fourth color, the selection of the fourth color, the fourth color, the selection of the fourth color, the selection of the fourth color, the fourth color, the fourth color, The cyclic β-amino acid derivative is introduced into the chain of the chain. Generally, the conversion efficiency of β-miRNA is lower than that of natural L-α-miRNA, and the research representatives have developed and used new artificial tRNA successfully. The modulation of cyclic β-amino acid residues in the central part of the molecule was successfully carried out by configuring antiparallel β-amino acid residues in the central part of the molecule to 10/11/11. Now the target is in the middle of the process. The introduction of a turn/helix inductor other than a cyclic beta-olefin acid is described in detail below.

项目成果

環状γ-アミノ酸含有ペプチドを用いたSARS-CoV-2メインプロテアーゼ阻害剤のスクリーニング

使用含环状γ-氨基酸的肽筛选SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂

• 发表时间: 2023
• 作者: 三浦敬;Tika Malla;David Owen;Anthony Tumber;Lennart Brewitz;Michael McDonough;Eidarus Salah;寺坂尚紘;加藤敬行;Petra Lukacik;Claire Strain-Damerell;Halina Mikolajek;Martin Walsh;Akane Kawamura;Christopher Schofield;菅裕明
• 通讯作者: 菅裕明

Ribosomal incorporation of negatively charged d-α- and N-methyl-l-α-amino acids enhanced by EF-Sep

• DOI: 10.1098/rstb.2022.0038
• 发表时间: 2023-02-27
• 期刊: PHILOSOPHICAL TRANSACTIONS OF THE ROYAL SOCIETY B-BIOLOGICAL SCIENCES
• 影响因子: 6.3
• 作者: Katoh, Takayuki;Suga, Hiroaki
• 通讯作者: Suga, Hiroaki

環状γ-アミノ酸含有ペプチドライブラリの構築およびSARS-CoV-2メインプロテアーゼ阻害剤のスクリーニング

含环状γ-氨基酸肽库的构建及SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂的筛选

• 发表时间: 2022
• 作者: 三浦敬;Tika Malla;David Owen;Anthony Tumber;Lennart Brewitz;Michael McDonough;Eidarus Salah;寺坂尚紘;加藤敬行;Petra Lukacik;Claire Strain-Damerell;Halina Mikolajek;Martin Walsh;Akane Kawamura;Christopher Schofield;菅裕明
• 通讯作者: 菅裕明

α-ヒドラジノ酸含有ペプチドライブラリの翻訳合成と薬剤候補探索への適用

含α-肼酸肽库的翻译合成及其在候选药物搜索中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 松本 聡美;加藤 敬行;菅 裕明
• 通讯作者: 菅 裕明

Ribosomal synthesis of a peptide library containing cyclic γ-amino acids for discovery of SARS-CoV-2 main protease inhibitors

核糖体合成含有环状 γ-氨基酸的肽库，用于发现 SARS-CoV-2 主要蛋白酶抑制剂

• 发表时间: 2022
• 作者: Takashi Miura;Tika Malla;David Owen;Anthony Tumber;Lennart Brewitz;Michael McDonough;Eidarus Salah;Naohiro Terasaka;Takayuki Katoh;Petra Lukacik;Claire Strain-Damerell;Halina Mikolajek;Martin Walsh;Akane Kawamura;Christopher Schofield;Hiroa
• 通讯作者: Hiroa