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ポリケチド化合物の翻訳合成を指向した疎水性修飾炭素骨格含有ペプチドの合成手法開発

开发用于翻译合成聚酮化合物的疏水修饰的含碳骨架肽的合成方法

基本信息

批准号：
19J14230
负责人：
黒田知宏
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究ではポリケチド化合物に類似した炭素骨格を含むペプチドを、翻訳反応と化学反応を用いることで合成することを最終目標として掲げている。天然ではポリケチド骨格は天然ペプチドと複合体を形成してしばしば見られ、その高い疎水性により標的タンパク質と強く相互作用することができると考えられている。本研究では再構成細胞翻訳系の使用と遺伝暗号の改変により、側鎖にアジド基を有するヒドロキシ酸を含んだペプチドを翻訳合成し、アジド基の還元反応をトリガーとしてペプチド骨格を組み替える手法を確立しており、この手法をベースとして研究に取り組んでいる。本年度はスタチン構造の導入に重点を置いて研究を行なった。具体的には、スタチン構造やその類縁体を化学反応により翻訳ペプチドへと導入できることを実験的に証明した。さらに翻訳系と翻訳後の化学反応を駆使したスタチン構造を含む阻害ペプチドをターゲットとして全合成に取り組み、これを達成している。ポリケチド骨格とスタチン構造は、共に天然ペプチドに見られ阻害活性に有用であることや、通常の翻訳系ではペプチド鎖に入れることができないことを考えると、スタチン構造の翻訳ペプチドへの導入は当初の目標とは異なるものの重要な成果であると言える。今後は論文としてまとめながら、この成果をもとにγ-ペプチド構造を含むペプチドライブラリーの構築と、スクリーニングによる阻害能を持つペプチドの探索に取り組んでいく。また、並行して取り組んでいたΨ[CH2NH]構造含有ペプチドの合成という研究テーマでは基質許容性を拡張する結果を示したことで、最終的に論文を出版するに至った。さらに化学反応によりオキサゾール骨格含有ペプチドを合成するテーマにも積極的に取り組んでおり、連続したオキサゾール骨格の形成やチアゾール骨格の形成など、幅広い応用性を実証した。こちらについても現在論文を執筆している。

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