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Proposing regulatory mechanisms of innate immune system manipulated by cancer-derived extracellular vesicles

提出由癌症来源的细胞外囊泡操纵的先天免疫系统的调节机制

基本信息

批准号：
21K18248
负责人：
辻川和丈
金额：
$ 16.56万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、がん細胞が細胞外小胞（Extracellular Vesicle: EV）内のRNA修飾体バランスを正常細胞と変えて放出することにより単球や腫瘍関連マクロファージのToll-like receptor (TLR)に非自己として認識させ、自然免疫系を活性化させることによりサイトカイン産生を介してがん細胞有意な微小環境へと誘導する戦略を取っていることを、がん術後組織を利用し、がん組織由来EVと独自RNA修飾解析基盤技術の活用により検証することを目的とするものである。前年度、大腸がん術後臨床検体由来がん部EVにおいて、非がん部由来EVと比べtRNAの分解産物である5’-tRF-GlyGCCが特徴的多量に搭載されていることを突き止めた。また合成5’-tRF-GlyGCCはマクロファージのTLR8を介した炎症性サイトカイン産生促進を誘導した。そこでがん部EV由来5’-tRF-GlyGCCは非がん部由来と異なるRNA修飾状態にあるのではないかと推測し、質量分析計を用いたエピトランスクリプトーム解析を実施した。その結果、精製がん部EV由来5’-tRF-GlyGCCは、非がん部と比べN6-methyladenosine (m6A）レベルが有意に低下していることを突き止めた。そこでRNAのm6A脱メチル化酵素であるALKBH5のリコンビナントタンパク質と非がん部EV由来5’-tRF-GlyGCCをインキュベートし、m6A脱メチル化を確認後マクロファージに添加した。その結果、脱メチル化前と比べTNF-aやIL-6の産生が有意に上昇した。これらの結果は、がん細胞はEV中のRNA、特に5’-tRF-GlyGCCのm6Aレベルを低下させることによりTLR8を介した免疫機能攪乱を誘導させ、がん細胞増殖を優位にさせる機構を発現していることを初めて明らかにできた。

In this study, the extracellular cytoskeleton (Extracellular Vesicle: EV) was modified by RNA, the normal cell was released, the ball was released from the cell, and the Toll-like receptor (TLR) was not your own. In the natural immune system, the activation of microenvironment leads to the introduction of microenvironment, the use of microenvironment, the use of tissue, and the origin of the organization. EV is used to analyze the basic technology of RNA. The purpose of this paper is to analyze the application of basic technology. In the previous year, the reason for the development of the bed is that the EV and the non-EV are more important than the amount of the decomposition of the 5'-tRF-GlyGCC in the tRNA. To synthesize 5'-tRF-GlyGCC, to induce TLR8, to induce inflammatory disease and to promote the development of probiotics. The origin of the EV of this department is the origin of the 5'-tRF-GlyGCC. The source of the RNA is the correction of the status. The quantity analysis plan is used to analyze and analyze the data. The results showed that the EV of the fine part was 5'-tRF-GlyGCC, and that of the N6-methyladenosine (M6A) was significantly lower than that of the control group. The RNA