受容体型チロシンホスファターゼLARのインスリンレセプターチロシンキナーゼ制御

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糖尿病の大多数を占めるインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)の発症は、インスリン抵抗性が重要な成因と考えられている。インスリン抵抗性は、インスリンが合成・分泌され標的細胞のインスリンレセプターに結合した後、その作用が発現するまでのいずれの段階に破綻が生じても引き起こされる。よってNIDDMの発症機構解明、治療・診断薬の開発においてインスリンのシグナル伝達メカニズムを解明することが必要不可欠である。昨年度、インスリンシグナル伝達において、受容体型プロテインチロシンホスファターゼの1つであるleukocyte common antigen-related(LAR)moleculeが、インスリン刺激によって自己チロシン燐酸化されたインスリンレセプターβ鎖のチロシン脱燐酸化を触媒することにより、インスリンの作用を遮断することを明かとした。このことはLARの酵素活性の異常な上昇がNIDDMの発症原因の1つとなる可能性を示すものである。そこで本年度は、LARに対するモノクローナル抗体の作製とその特異性を解析した。その結果、LARの触媒部位を認識するモノクローナル抗体の作製に成功した。さらに1つのモノクローナル抗体は、同じ受容体型チロシンホスファターゼに属するCD45をも認識することが明かとなった。このことはチロシンホスファターゼの相同性の高い部分、つまり活性中心をエピトープとしていることが推測される。今後、これらのモノクローナル抗体を用い、インスリンのシグナル伝達のさらなる解明のみならず、NIDDDMの発症診断ツールとしての応用を試みる。