Development of blood-brain barrier-crossing antibodies utilizing the biological features of glucose transporters

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大きな社会問題になっているアルツハイマー病(AD)をはじめとした多くの中枢神経系疾患は、未だ有効な治療薬や診断薬がない。その要因の一つが 血液脳関門(BBB; blood brain barrier)の存在である。本研究では、グルコース輸送体(Glut; glucose transporter)の血糖変化に伴う生物学的機序を活用することにより、静脈内投与で血液脳関門を通過し、脳実質内に効率的に移行するBBB通過型抗アミロイドβ(Aβ)抗体の開発を目指している。具体的には、脳血管内皮細胞に高発現するGlut-1の血糖変化に伴う細胞内リサイクリングを利用し、Glut-1を介して抗Aβ抗体を高効率にBBBを超えて脳内に導入する技術開発を行う。Glut-1を介する方法として、Glut-1の基質であるグルコースを表面に配位した高分子ミセルでBBB通過させる分子技術、または抗Glut-1抗体を取得して、抗体でGlut-1に結合させる方法を用いて開発を行う。本年度は、グルコースミセルについては、内部に複数の断片化抗Aβ抗体を包含させたグルコースミセルを、血糖操作を加えたADモデルマウスの静脈内に投与したところ、脳内の神経毒性のある複数のアミロイド種の除去、脳の病理学的変化を抑制させることを確認した。一方で、Glut-1に直接結合する抗Glut-1抗体を用いてBBBを通過させる方法については、ラットに免疫し、ハイブリドーマ法によりGLUT1特異的に結合する抗体のスクリーニングを行い、候補となるクローンを選抜し、マウスin vivoでの脳移行性を評価した。一部のクローンで脳移行性を示すデータを得たものの、再現性が得られなった。MRイメージングへの展開については、本年度は抗Aβ抗体にMR造影剤であるGd-DOTAを複数導入する方法を確立した。