新型コロナウイルス感染症治療薬を目指した新規フラーレン誘導体の創製

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新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の感染により引き起こされる新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の治療薬を目指し、世界中で様々な研究が行われている。その創薬標的は様々あるが、中でもメインプロテアーゼは最も期待されるターゲットである。一方、フラーレンは、Kroto らにより発見されたサッカーボール型の C60 に代表される第 3 の炭素同素体である。その球状の縮合芳香環構造に由来した物理化学的性質は非常にユニークであり、様々な分野で応用研究が行われている。創薬化学の観点からも興味深い唯一無二の骨格であり、これを母核とした画期的な医薬品の創製を目指した研究も行われている。申請者らは、前年度までに、様々なC60誘導体のSARS-CoV-2メインプロテアーゼに対する阻害効果を、自身で構築した評価系を用いてスクリーニングした結果、ビスマロン酸型C60誘導体をはじめとする多くの誘導体が市販の阻害剤と比べて強力な阻害活性を有することが明らかにした。本年度は、活性のある誘導体の中でも比較的構造展開しやすいピロリジン型誘導体を基盤に、複数の新規誘導体をデザイン・合成した。また、C60 の 5 員環と 6 員環の接合部（[5,6]-結合）の炭素-炭素結合が開裂し窒素で架橋され、C60の本来の電子共役系を維持しているアザフレロイドに分類される化合物も新たに合成した。その結果、前者の誘導体では活性が劇的に減弱した一方で、アザフレロイド は比較的強い阻害作用を示した。アザフレロイドの生物活性の報告はこれまでほとんどないため、本結果は重要な知見と言える。以上のように、様々な C60 誘導体が SARS-CoV-2メインプロテアーゼ阻害作用を示し、その強さは誘導体に結合している置換基によりかなり異なることが明らかになった。これらの成果をまとめ投稿論文で発表した。