Development of new BNCT sensitizer based on molecular chirality recognition of amino acid transporter LAT

ホウ素中性子捕捉療法(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)は中性子と組織に取り込まれた元素であるホウ素との核反応により発生する粒子放射線により、選択的に細胞を殺すという原理に基づく放射線療法で、がん細胞と正常細胞の区別が可能な「正常細胞に非常に優しいがん治療法」であり、本研究は特にホウ素化フェニルアラニンBPAの２つの鏡像異性体であるL体とD体という「分子キラリティ」認識が悪性腫瘍の薬物治療に有効な「選択毒性」に繋がることを着想し、トランスポーターを標的とする新規BNCT増感薬開発を目指す。前年度「ヒトLAT1発現腫瘍由来細胞における不斉化合物in vitro取り込み評価」に関しては、研究分担者の松川が保有するLAICP-MS（レーザアブレーションICP質量分析）を用いた細胞内ホウ素測定システムの立ち上げを行い、LAT1及びLAT2安定発現細胞に取り込まれた微量ホウ素の同定に成功し、BNCT増感効果および毒性軽減効果評価のための基盤を確立したことを受け、今年度腫瘍型であるLAT1及び正常型であるLAT2の選択性を高めて行くことを目指したが、選択性の基盤となるそれぞれの阻害薬の特性を検討したところ、LAT1阻害薬JPH203のLAT1選択的阻害の確認は成功したのに対し、LAT2阻害薬KYT0284のLAT2阻害効果を確認することが出来なかった。2022年12月に研究代表者が年会長を務める第96回日本薬理学会年会／JPW2022大会の準備のために2022年の後半は研究の遂行が困難となったため、１年の補助期間延長の申請を行い、承認が得られたため、2023年度の１年を用いて、LAT1およびLAT2選択性の検討を再開する。「新規ホウ素不斉化合物群の設計・合成」に関しては、前年度に研究分担者および研究協力者とこれまでの実験結果の検討により、化合物S12の構造を基にした不斉化合物の構造設計を行い、ラセミ体、およびD体, L体の新規ホウ素化合物合成準備は整っている。

ホウ素中性子捕捉療法(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)は中性子と組織に取り込まれた元素であるホウ素との核反応により発生する粒子放射線により、選択的に細胞を殺すという原理に基づく放射線療法で、がん細胞と正常細胞の区別が可能な「正常細胞に非常に優しいがん治療法」であり、本研究は特にホウ素化フェニルアラニンBPAの２つの鏡像異性体であるL体とD体という「分子キラリティ」認識が悪性腫瘍の薬物治療に有効な「選択毒性」に繋がることを着想し、トランスポーターを標的とする新規BNCT増感薬開発を目指す。前年度「ヒトLAT1発現腫瘍由来細胞における不斉化合物in vitro取り込み評価」に関しては、研究分担者の松川が保有するLAICP-MS（レーザアブレーションICP質量分析）を用いた細胞内ホウ素測定システムの立ち上げを行い、LAT1及びLAT2安定発現細胞に取り込まれた微量ホウ素の同定に成功し、BNCT増感効果および毒性軽減効果評価のための基盤を確立したことを受け、今年度腫瘍型であるLAT1及び正常型であるLAT2の選択性を高めて行くことを目指したが、選択性の基盤となるそれぞれの阻害薬の特性を検討したところ、LAT1阻害薬JPH203のLAT1選択的阻害の確認は成功したのに対し、LAT2阻害薬KYT0284のLAT2阻害効果を確認することが出来なかった。2022年12月に研究代表者が年会長を務める第96回日本薬理学会年会／JPW2022大会の準備のために2022年の後半は研究の遂行が困難となったため、１年の補助期間延長の申請を行い、承認が得られたため、2023年度の１年を用いて、LAT1およびLAT2選択性の検討を再開する。「新規ホウ素不斉化合物群の設計・合成」に関しては、前年度に研究分担者および研究協力者とこれまでの実験結果の検討により、化合物S12の構造を基にした不斉化合物の構造設計を行い、ラセミ体、およびD体, L体の新規ホウ素化合物合成準備は整っている。