内因性免疫を軸としたウイルス性脳炎の解析と低侵襲性治療基盤の構築

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単純ヘルペスウイルス(HSV)が引き起こす脳炎は、予後不良な疾患である(N Engl J Med. 379:557-66. [2018])。HSV脳炎(HSE)は、中枢神経系組織(CNS)という特殊な環境における炎症反応であり、その抑制には1型インターフェロン(1型IFN)応答が極めて重要であることが解明されている。HSVの感染者は膨大であるにも関わらず、HSEを発症する患者数はごく僅かであることからも、健常人においてHSEの発症を抑制している宿主因子(=HSV脳炎抑制を司る内因性免疫の実態)が存在し、この未同定の抵抗性因子と1型IFN経路の相関関係が、HSEの発症を制御していることが容易に想像される。しかしながら、この抵抗性因子や、抵抗性因子と1型IFN経路の相関関係は全く不明である。昨年、本研究では、HSE抵抗性因子を同定したことから、本年度は、(i) 解明した抵抗性因子と1型IFN経路の関係の解明、(ii) さらに、アデノ随伴ウイルスベクターAAVベクターを用いたCNSにおける内因性免疫(=HSV増殖に対する生体防御機構である抵抗性因子)の活性化による、マウスモデルにおけるHSEの治療方法の確立を試みるという2点を目標とした。(i)に関して、IFNAR1 KOマウスを用い、昨年度、同定したHSE抵抗性因子と1型IFN経路の相関関係の検証を実施したところ、両者は独立事象であることが明らかとなった。(ii)に関して、昨年度、作出したAAVベクターを用いて、致死量のHSV脳内接種マウスの致死を抑制可能か検証したところ、AAVベクターにより、昨年度、同定したHSE抵抗性因子依存的に、HSV脳内接種マウスの死亡率が有意に低下することが明らかとなった。