内因性免疫を軸としたウイルス性脳炎の解析と低侵襲性治療基盤の構築

以内源性免疫为中心的病毒性脑炎分析及微创治疗平台构建

基本信息

批准号：
21K19498
负责人：
加藤哲久
金额：
$ 4.16万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

単純ヘルペスウイルス(HSV)が引き起こす脳炎は、予後不良な疾患である(N Engl J Med. 379:557-66. [2018])。HSV脳炎(HSE)は、中枢神経系組織(CNS)という特殊な環境における炎症反応であり、その抑制には1型インターフェロン(1型IFN)応答が極めて重要であることが解明されている。HSVの感染者は膨大であるにも関わらず、HSEを発症する患者数はごく僅かであることからも、健常人においてHSEの発症を抑制している宿主因子(=HSV脳炎抑制を司る内因性免疫の実態)が存在し、この未同定の抵抗性因子と1型IFN経路の相関関係が、HSEの発症を制御していることが容易に想像される。しかしながら、この抵抗性因子や、抵抗性因子と1型IFN経路の相関関係は全く不明である。昨年、本研究では、HSE抵抗性因子を同定したことから、本年度は、(i) 解明した抵抗性因子と1型IFN経路の関係の解明、(ii) さらに、アデノ随伴ウイルスベクターAAVベクターを用いたCNSにおける内因性免疫(=HSV増殖に対する生体防御機構である抵抗性因子)の活性化による、マウスモデルにおけるHSEの治療方法の確立を試みるという2点を目標とした。(i)に関して、IFNAR1 KOマウスを用い、昨年度、同定したHSE抵抗性因子と1型IFN経路の相関関係の検証を実施したところ、両者は独立事象であることが明らかとなった。(ii)に関して、昨年度、作出したAAVベクターを用いて、致死量のHSV脳内接種マウスの致死を抑制可能か検証したところ、AAVベクターにより、昨年度、同定したHSE抵抗性因子依存的に、HSV脳内接種マウスの死亡率が有意に低下することが明らかとなった。

由单纯疱疹病毒（HSV）引起的脑炎是一种预后不良的疾病（N Engl JMed。379：557-66。[2018]）。 HSV脑炎（HSE）是一种称为中枢神经系统组织（CNS）的特殊环境中的炎症反应，已经揭示了1型1型干扰素（1型IFN）反应对于抑制它极为重要。尽管有大量感染HSV的感染者数量很少，但患有HSE的患者数量很少，因此可以想象，健康个体中存在宿主因素（=控制抑制HSV脑炎的内源性免疫力的现实），并且在未识别的抵抗因素与1型IFN途径控制HSE的率之间的相关性。但是，电阻因子和电阻因子与1型IFN途径之间的相关性是完全未知的。去年，这项研究确定了HSE抗性因素，因此，今年我们旨在通过（i）通过（i）阐明阐明阐明的抗药性因素与1型IFN途径之间的关系来治疗HSE，并通过试图通过试图通过在鼠标中建立鼠标模型来促进内源性辩护（= =抵抗型）来建立HSE的治疗方法（= = = =抗体的抗体因素，= = = =抗体的抗体因素，= = =抵抗的方法，= = = =抗体的辩护（= =抵抗），= = = insegant proff insegant propl = =阻力（= =抵抗）。与腺相关的病毒载体AAV载体。关于（i），我们对已确定的HSE抗性因子与去年使用IFNAR1 KO小鼠的1型IFN途径之间的相关性进行了研究，并发现这两者都是独立的事件。 Regarding (ii), we verified whether the lethal doses of HSV inoculated mice inoculated with lethal doses of HSV inoculated brains can be used to verify whether the AAV vectors were able to suppress lethal doses of HSV inoculated brains, and it was revealed that the AAV vectors significantly reduced the mortality rate of HSV inoculated brains inoculated brains in an dependent manner in the HSE去年确定的阻力因素。