Dissecting mechanisms of functional cell death "corneoptosis" and stratum corneum homeostasis regulated by pH and its clinical application

解析功能性细胞死亡“角质层凋亡”和pH调节角质层稳态的机制及其临床应用

• 批准号: 22H04994
• 负责人: 天谷 雅行
• 金额: $ 123.8万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-27 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22H04994/
• 关键词: pH制御; 機能的細胞死; コルネオトーシス; 角層恒常性維持機構; 皮膚微生物叢; 角層pH三層構造; ノンターゲットプロテオミクス; ノンターゲットリピドミクス; 無菌マウス; 黄色ブドウ球菌

角層pH三層（上・中・下層）構造がいかにして形成されるか、そのメカニズムを明らかにするため、均等の圧力をテープにかけることのできる角層チェッカー用加圧装置を用いて、テープストリップを行った。そして、テープに付着した角層サンプルを用いて網羅的なタンパク解析（ノンターゲットプロテオミクス）、脂質解析（ノンターゲットリピドミクス）を行なった。その結果、テープストリップによって角層pH三層を分取することができたことを確認した。また、角層上・中・下層それぞれの層で、高発現するタンパクおよび脂質を同定した。皮膚微生物叢が角層pH三層構造に与える影響について調べるため、角層pHイメージングマウス（SASP-Venus-mCherryマウス[VmCマウス]）に、抗生剤を全身投与したところ、角層上層のpHが酸性化した。無菌（GF）VmCマウスを作製し、角層pHイメージングを行うと角層pHがSPF下で育った（SPF）VmCマウスと比較して角層上層が酸性化していた。GFVmCマウスとSPFVmCマウスを同じケージで飼育したところGFVmCマウスの角層上層はSPFVmCマウスと同じpHに変化した。以上より皮膚微生物叢は角層上層のpHを中性化させる作用があることが示唆された。多くの細菌は、中性（pH7.0）の環境下で最も増殖し、逆に酸性下では増殖することができないことが知られている。酸性（pH5.4）を呈する角層中層が細菌に対する影響を調べるため、角層pHとアトピー性皮膚炎の皮膚で増殖している黄色ブドウ球菌のdual ライブイメージングを行なった。その結果、定常状態では黄色ブドウ球菌は角層上層に止まっていたが、塩基性溶液を反復塗布して角層中層を中性化したマウスでは、黄色ブドウ球菌は顆粒層まで浸潤した。角層中層は黄色ブドウ球菌の侵入を防ぐバリアとして機能することが示唆された。

Angle of layer pH three layers (on, in, the lower layer) structure が い か に し て form さ れ る か, そ の メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に す る た め, equal の pressure を テ ー プ に か け る こ と の で き る Angle layer チ ェ ッ カ ー with add を 圧 device with い て, テ ー プ ス ト リ ッ プ を line っ た. そ し て, テ ー プ に pay the し た Angle layer サ ン プ ル を with い て snare of な タ ン パ ク parsing (ノ ン タ ー ゲ ッ ト プ ロ テ オ ミ ク ス), lipids parsing (ノ ン タ ー ゲ ッ ト リ ピ ド ミ ク ス) line を な っ た. そ の results, テ ー プ ス ト リ ッ プ に よ っ て Angle layer pH three-layer を divide す る こ と が で き た こ と を confirm し た. Youdaoplaceholder0, upper, middle and lower layers of the stratum corneum それぞれ, で of the stratum corneum, するタ of the stratum corneum パ, および lipid を of the stratum corneum を are the same as that of the stratum corneum た. PH skin microflora が Angle layer three layer structure に and え る influence に つ い て adjustable べ る た め layer, Angle pH イ メ ー ジ ン グ マ ウ ス (SASP - Venus - mCherry マ ウ ス [VmC マ ウ ス]) に, antibiotic tonic を body shots and し た と こ ろ, Angle upper layer の pH が acidic し た. Sterile (GF) VmC マ ウ ス を cropping し layer, Angle pH イ メ ー ジ ン グ を line う と Angle under layer pH が SPF で yukon っ た (SPF) VmC マ ウ ス と compare し て Angle of upper layer が acidic し て い た. GFVmC マ ウ ス と SPFVmC マ ウ ス を with じ ケ ー ジ で rearing し た と こ ろ GFVmC マ ウ ス の Angle of upper layer は SPFVmC マ ウ ス と with じ pH に variations change し た. The above よ in inhibiting the skin microbiota を and neutralizing the upper layer of the stratum corneum <s:1> pHを させる effect がある <s:1> とが とが indicates された. More く は の bacteria, neutral (pH7.0) で most も の environment rights under colonization し, inverse に acidic で す は raised colonization る こ と が で き な い こ と が know ら れ て い る. Acid (pH5.4) を show す る Angle が middle layer of bacteria に す seaborne る influence を adjustable べ る た め layer, Angle pH と ア ト ピ ー sex dermatitis の で raised skin colonization し て い る yellow ブ ド ウ aureus の dual ラ イ ブ イ メ ー ジ ン グ を line な っ た. そ の results, steady state で は yellow ブ ド ウ aureus は Angle of upper layer に check ま っ て い た が, salt basic solution を repeatedly coating し て Angle of middle layer を neutralization し た マ ウ ス で は, yellow ブ ド ウ aureus は granular layer ま で infiltrating し た. In the middle layer of the stratum corneum, the <s:1> yellow ブドウ coccal clot invasions を prevent ぐバリアと <s:1> て function する とが とが incitation された.

项目成果

Tmem79欠損マウスの自然発症皮膚炎の発症に皮脂腺脂質の増加が関与する.

Tmem79 缺陷小鼠皮脂腺脂质增加与自发性皮炎的发生有关。

• 发表时间: 2022
• 作者: 森本亜里;福田桂太郎;伊東可寛;佐々木貴史;塩濱愛子;川崎洋;川上英良;永沼達郎;有田誠;古関明彦;松井毅;天谷雅行.
• 通讯作者: 天谷雅行.

角層微小環境による皮膚細菌叢の制御

角质层微环境对皮肤菌群的控制

• 发表时间: 2022
• 作者: Fukuda K;Furuichi Y;Miyano T;Tanaka J;Matsui T;Amagai M.;天谷雅行
• 通讯作者: 天谷雅行

Spontaneous dermatitis associated with elevated sebaceous lipid production in Tmem79-deficient mice.

Tmem79 缺陷小鼠的自发性皮炎与皮脂腺脂质产生升高相关。

• 发表时间: 2022
• 作者: Morimoto A;Fukuda K;Ito Y;H. K;Kawakami E;Arita M;Koseki H;Matsui T;Amagai M.
• 通讯作者: Amagai M.

Homeostatic mechanisms of stratum corneum as niche for skin microbiota.

角质层作为皮肤微生物群生态位的稳态机制。

• 发表时间: 2022
• 作者: Morimoto Ari;Fukuda Keitaro;Ito Yoshihiro;Tahara Umi;Sasaki Takashi;Shiohama Aiko;Kawasaki Hiroshi;Kawakami Eiryo;Naganuma Tatsuro;Arita Makoto;Sasaki Hiroyuki;Koseki Haruhiko;Matsui Takeshi;Amagai Masayuki;Amagai M
• 通讯作者: Amagai M

新しい細胞死コルネオトーシスとライブイメージング.

新型细胞死亡角凋亡和实时成像。

• 发表时间: 2022
• 作者: 森本亜里;福田桂太郎;伊東可寛;佐々木貴史;塩濱愛子;川崎洋;川上英良;永沼達郎;有田誠;古関明彦;松井毅;天谷雅行.;天谷雅行
• 通讯作者: 天谷雅行