伴侶動物の革新的がん治療法開発に向けた次世代型重粒子線増感がん治療薬開発基盤研究

开发下一代重离子敏化癌症疗法的基础研究，以开发伴侣动物的创新癌症疗法

• 批准号: 22K06036
• 负责人: 小池 亜紀
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: National Institutes for Quantum Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06036/
• 关键词: イヌ; がん治療; 放射線; 増感; Ku80

イヌは、人間社会の中で愛玩犬や使役犬としてばかりでなく伴侶動物としても益々重要な役割を担っている。一方、飼育環境や栄養状態などが改善されてきた事や感染症対策などが徹底されてきた事などによりイヌの寿命が延びてきたことなどから、がんに罹患し健康寿命が短くなる、あるいは、がんにより命を落とすイヌが増加している。したがって、イヌの新たながん治療法の開発は人間社会にとっても重要な課題である。イヌとヒトの一部のがんは類似した特徴を持つので、イヌに自然発症したがんの治療法に関する研究はイヌのがん治療法の革新に繋がるばかりではなく、ヒトの治療法の高度化や適応拡大にも繋がる事が期待されている。近年、ヒトのがん治療領域においてQOLが高く完治を目指せる革新的な治療法として注目されている粒子線（炭素線）による放射線治療はイヌのがんに対する新たな治療法として有力な候補である。しかし、イヌの炭素線治療を含む放射線治療に関する基礎研究は少なく、加えて、放射線治療効果を左右することが知られているDNA修復経路に関する研究は非常に乏しい。本研究では、イヌのがん治療法の拡大と放射線（炭素線）治療対象の適応拡大の基盤を構築することを目指している。本年度は、DNA修復タンパク質に対する特異抗体を用いた免疫細胞染色試験やDSB損傷応答・修復に関わる分子標的阻害剤やDSB誘発剤を用いた実験などを開始した。その結果、ヒトの肺由来細胞と同様に、自然発症イヌ難治肺がん由来細胞株においてNHEJ修復経路で働く調べた全てのタンパク質が発現し、細胞核に局在することが確認できた。また、放射線類似作用物質であるDSB誘発剤が上記細胞の増殖を抑制することがわかった。さらに、予備実験の結果、ヒトのDNA修復タンパク質の機能を阻害することが報告されている薬剤がイヌの腎臓由来細胞にcaspase依存的な細胞死を誘発できることを確認できた。

狗在人类社会中起着越来越重要的作用，不仅是宠物犬和工作犬，而且作为伴侣动物。另一方面，由于改善的育种环境和营养状况和彻底的措施，狗的寿命已延长，以防止感染，从而导致患有癌症的狗数量增加，缩短其健康的寿命，甚至死于癌症。因此，对狗的新癌症治疗的发展也是人类社会的重要问题。一些狗和人类中的癌症具有相似的特征，因此对在狗中自发发展的癌症进行治疗的研究不仅会导致狗的癌症治疗中的创新，而且还导致人类治疗的发展和适应症的扩大。使用颗粒梁（碳梁）的放射疗法最近引起了人们的关注，作为一种创新的治疗，可以实现高质量的生活，并旨在在人类的癌症治疗领域进行完整的治疗，并且是对犬类癌进行新治疗的有希望的候选人。但是，对放射治疗的基础研究很少，包括狗的碳梁治疗，此外，对DNA修复途径的研究很少，已知会影响放射治疗的有效性。这项研究旨在为狗中癌症治疗的扩展以及对辐射（碳梁）治疗靶标的扩展奠定基础。今年，我们使用针对DNA修复蛋白的特异性抗体开始了免疫细胞化学染色测试，并使用参与DSB损伤响应和修复的分子靶标抑制剂和DSB诱导剂进行了实验。结果，证实了所有研究的蛋白质在NHEJ修复途径中作用的所有蛋白质均在源自自发的狗难治性肺癌的细胞系中表达，类似于人类肺衍生的细胞，并定位于细胞核。还发现，辐射样剂，DSB诱导剂抑制了上述细胞的增殖。此外，初步实验证实，据报道抑制人DNA修复蛋白功能的药物可以诱导狗肾衍生细胞中caspase依赖性细胞死亡。