Development of a novel therapeutic strategy for KIT mutation-positive canine mast cell tumor using molecular glue

利用分子胶开发 KIT 突变阳性犬肥大细胞瘤的新型治疗策略

基本信息

批准号：
22K06031
负责人：
盆子原誠
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nippon Veterinary and Life Science University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06031/
关键词：
肥満細胞腫 SHP2 SHP099 犬 KIT変異分子糊

项目摘要

本研究は、1）変異KITを持つ肥満細胞腫において、SHP2の阻害はTK阻害に代わる治療戦略となるか2）TK阻害剤に耐性を獲得した肥満細胞腫に対して、SHP2の阻害は耐性克服法となるかを明らかにすることを目的とした。そこで本年度は、変異KITを有する犬の肥満細胞腫細胞株（TK阻害剤ナイーブ株およびTK阻害剤耐性株）および野生型KITを持つ犬の肥満細胞腫細胞株の細胞増殖に対するSHP2阻害剤SHP099の影響を検討した。SHP099は野生型KITを持つ細胞株に対してはほとんど増殖抑制効果を示さなかったが、変異KITを有する細胞株に対しては用量依存性に細胞増殖を抑制した。これら変異KITを有する細胞株の中でもTK阻害剤ナイーブ株では強い細胞増殖抑制効果が見られた。一方、TK阻害剤耐性株では、SHP099による細胞増殖抑制は見られるもののTK阻害剤ナイーブ株ほどの強い効果ではなかった。TK阻害剤耐性株のSHP099感受性については、耐性化メカニズム（KIT二次変異、KIT過剰発現）による違いはほとんど見られなかった。そこで、TK阻害剤耐性株に対してTK阻害剤とSHP099を併用して作用させたところ、全てのTK阻害剤耐性株においてTK阻害剤ナイーブ株と同程度のTK阻害剤感受性が認められた。これらのことから、 SHP2の阻害は変異KITを持つTK阻害剤ナイーブな肥満細胞腫に対して新たな治療戦略となる可能性が考えられた。また、KITの二次変異あるいは過剰発現によりTK阻害剤耐性を獲得した肥満細胞腫では、SHP2の阻害剤を併用することでTK阻害剤の感受性が増加する可能性が考えられた。

这项研究旨在阐明1）抑制SHP2是否是一种替代的治疗策略，可在具有突变试剂盒的肥大细胞肿瘤中抑制TK，还是2）抑制SHP2是一种克服对TK抑制剂耐药性的肥大细胞肿瘤中耐药性的方法。因此，今年，我们研究了SHP2抑制剂SHP099对犬类肥大细胞系（Naybe TK抑制剂和TK抑制剂抗性菌株）和带有野生型工具包的犬类肥大细胞系的影响。 SHP099对携带野生型试剂盒的细胞系几乎没有抑制作用，但以剂量依赖性方式抑制细胞增殖，用于携带突变剂盒的细胞系。在携带这些突变体试剂盒的细胞系中，天真的TK抑制剂菌株显示出细胞生长的抑制作用。另一方面，在TK抑制剂抗性菌株中，尽管观察到SHP099的细胞增殖抑制作用，但其作用不如天真TK抑制剂菌株的效果强。由于耐药机制（试剂盒二次突变，试剂盒过表达），TK抑制剂菌株的敏感性几乎没有差异。因此，当使用TK抑制剂菌株与TK抑制剂抗性菌株结合使用时，所有TK抑制剂抗性菌株均与TK抑制剂抗性菌株相似的敏感性与TK抑制剂耐药菌株的敏感性相似。这些发现表明，抑制SHP2可能是用于幼稚肥大细胞肿瘤的新治疗策略，即带有突变体试剂盒的TK抑制剂。此外，在由于继发突变或试剂盒过表达引起的TK抑制剂抗性的肥大细胞肿瘤中，人们认为通过使用SHP2抑制剂可以增加TK抑制剂的易感性。