Development of a novel therapeutic strategy for KIT mutation-positive canine mast cell tumor using molecular glue

利用分子胶开发 KIT 突变阳性犬肥大细胞瘤的新型治疗策略

• 批准号: 22K06031
• 负责人: 盆子原 誠
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nippon Veterinary and Life Science University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06031/
• 关键词: 肥満細胞腫; SHP2; SHP099; 犬; KIT変異; 分子糊

本研究は、1）変異KITを持つ肥満細胞腫において、SHP2の阻害はTK阻害に代わる治療戦略となるか2）TK阻害剤に耐性を獲得した肥満細胞腫に対して、SHP2の阻害は耐性克服法となるかを明らかにすることを目的とした。そこで本年度は、変異KITを有する犬の肥満細胞腫細胞株（TK阻害剤ナイーブ株およびTK阻害剤耐性株）および野生型KITを持つ犬の肥満細胞腫細胞株の細胞増殖に対するSHP2阻害剤SHP099の影響を検討した。SHP099は野生型KITを持つ細胞株に対してはほとんど増殖抑制効果を示さなかったが、変異KITを有する細胞株に対しては用量依存性に細胞増殖を抑制した。これら変異KITを有する細胞株の中でもTK阻害剤ナイーブ株では強い細胞増殖抑制効果が見られた。一方、TK阻害剤耐性株では、SHP099による細胞増殖抑制は見られるもののTK阻害剤ナイーブ株ほどの強い効果ではなかった。TK阻害剤耐性株のSHP099感受性については、耐性化メカニズム（KIT二次変異、KIT過剰発現）による違いはほとんど見られなかった。そこで、TK阻害剤耐性株に対してTK阻害剤とSHP099を併用して作用させたところ、全てのTK阻害剤耐性株においてTK阻害剤ナイーブ株と同程度のTK阻害剤感受性が認められた。これらのことから、 SHP2の阻害は変異KITを持つTK阻害剤ナイーブな肥満細胞腫に対して新たな治療戦略となる可能性が考えられた。また、KITの二次変異あるいは過剰発現によりTK阻害剤耐性を獲得した肥満細胞腫では、SHP2の阻害剤を併用することでTK阻害剤の感受性が増加する可能性が考えられた。

The purpose of this study is to: 1) change the therapeutic strategy for KIT to increase tumor cell growth and prevent SHP2 from inhibiting TK, and 2) improve tumor cell growth by acquiring resistance to TK inhibitors, and to clarify ways to overcome SHP2's inhibition and resistance. This year, we investigated the effects of SHP2 inhibitor SHP099 on cell proliferation of different KIT strains (TK inhibitor and TK inhibitor resistant) and wild-type KIT strains. SHP099 has a dose-dependent inhibitory effect on cell proliferation against wild-type KIT. The results of TK inhibition in cell lines with different KIT levels are as follows: One side, TK inhibitor resistant strain, SHP099, cell growth inhibition, and TK inhibitor resistant strain, strong effect. TK resistance strain SHP099 sensitivity test, tolerance test (KIT secondary variation, KIT over-occurrence) test The TK resistance strain is compatible with the TK resistance strain SHP099. The TK resistance strain is compatible with the TK resistance strain SHP099. The possibility of a new treatment is examined. In addition, if the secondary change in KIT is not noticed, the host cells may gain resistance to the TK inhibitor, and if the SHP2 inhibitor is used in combination, the susceptibility of the TK inhibitor may increase.