Development of a novel therapeutic strategy for KIT mutation-positive canine mast cell tumor using molecular glue

利用分子胶开发 KIT 突变阳性犬肥大细胞瘤的新型治疗策略

• 批准号: 22K06031
• 负责人: 盆子原 誠
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nippon Veterinary and Life Science University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06031/
• 关键词: 肥満細胞腫; SHP2; SHP099; 犬; KIT変異; 分子糊

本研究は、1）変異KITを持つ肥満細胞腫において、SHP2の阻害はTK阻害に代わる治療戦略となるか2）TK阻害剤に耐性を獲得した肥満細胞腫に対して、SHP2の阻害は耐性克服法となるかを明らかにすることを目的とした。そこで本年度は、変異KITを有する犬の肥満細胞腫細胞株（TK阻害剤ナイーブ株およびTK阻害剤耐性株）および野生型KITを持つ犬の肥満細胞腫細胞株の細胞増殖に対するSHP2阻害剤SHP099の影響を検討した。SHP099は野生型KITを持つ細胞株に対してはほとんど増殖抑制効果を示さなかったが、変異KITを有する細胞株に対しては用量依存性に細胞増殖を抑制した。これら変異KITを有する細胞株の中でもTK阻害剤ナイーブ株では強い細胞増殖抑制効果が見られた。一方、TK阻害剤耐性株では、SHP099による細胞増殖抑制は見られるもののTK阻害剤ナイーブ株ほどの強い効果ではなかった。TK阻害剤耐性株のSHP099感受性については、耐性化メカニズム（KIT二次変異、KIT過剰発現）による違いはほとんど見られなかった。そこで、TK阻害剤耐性株に対してTK阻害剤とSHP099を併用して作用させたところ、全てのTK阻害剤耐性株においてTK阻害剤ナイーブ株と同程度のTK阻害剤感受性が認められた。これらのことから、 SHP2の阻害は変異KITを持つTK阻害剤ナイーブな肥満細胞腫に対して新たな治療戦略となる可能性が考えられた。また、KITの二次変異あるいは過剰発現によりTK阻害剤耐性を獲得した肥満細胞腫では、SHP2の阻害剤を併用することでTK阻害剤の感受性が増加する可能性が考えられた。

This study は, 1) - different KIT を つ against fat cells swollen に お い て, SHP2 の resistance against は TK resistance against に generation わ る treatment 戦 slightly と な る か 2) TK resistance against tonic に patience を し た against fat cells swollen に し seaborne て, SHP2 の resistance against は patient overcome method と な る か を Ming ら か に す る こ と を purpose と し た. そ こ で は this year, - different KIT を す る dog の against fat cells swollen cell line (TK resistance against tonic ナ イ ー ブ strains お よ び harm tonic patience strains TK inhibitor) お よ び wild-type KIT を hold つ dog の against fat cells swollen cell lines の cells raised colonization に す seaborne る SHP2 resistance against tonic SHP099 の influence を beg し 検 た. SHP099 は wild-type KIT を hold つ cell lines に し seaborne て は ほ と ん ど raised colonization inhibition of unseen fruit を shown さ な か っ た が, - different KIT を す る cell lines に し seaborne て は dosage dependence に を inhibit cell raised colonization し た. こ れ ら - different KIT を have す る cell lines in the の で も TK resistance against tonic ナ イ ー ブ strains で は strong inhibition of unseen い cells raised colonization fruit が see ら れ た. Party, TK resistance against tonic patience strains で は, SHP099 に よ る cells inhibit は rights colonization see ら れ る も の の TK resistance against tonic ナ イ ー ブ strains ほ ど の strong い unseen fruit で は な か っ た. TK resistance against one of patience strains の SHP099 susceptibility に つ い て は, patience メ カ ニ ズ ム KIT secondary - vision, KIT (turning 発 now) に よ る) い は ほ と ん ど see ら れ な か っ た. そ こ で, TK resistance against tonic patience strains に し seaborne て TK resistance against tonic と SHP099 を and し て role さ せ た と こ ろ, whole て の TK resistance against one of patience strains に お い て TK resistance against tonic ナ イ ー ブ と strains with degree の TK resistance against tonic susceptibility が recognize め ら れ た. こ れ ら の こ と か ら, SHP2 の resistance against は - different KIT を hold つ TK resistance against tonic ナ イ ー ブ な against fat cells swollen に し seaborne て new た な treatment 戦 slightly と な る possibility が exam え ら れ た. ま た, KIT の secondary - different あ る い は before turning 発 now に よ り TK resistance against tonic patience を get し た against fat cells swollen で は, SHP2 の resistance against tonic を and す る こ と で TK resistance against tonic の susceptibility が raised plus す る possibility が exam え ら れ た.