小胞体膜分子CLN6の凝集抑止能を制御する分子メカニズムの解明

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神経セロイドリポフスチン症(NCL)は13疾患を内含する神経変性疾患群である。小胞体膜分子CLN6は6型NCLの原因遺伝子産物として同定されたが、その機能は近年まで不明であった。研究代表者はCLN6がタンパク質凝集抑止能を有することを世界に先駆けて見出し、併せてその責任領域を指摘した(BBRC 2017&2020, Biomed Res 2021)。この実績に立脚して提案されたのが本研究課題である。CLN6の凝集抑止能を支える分子メカニズムを解明し、その破綻が神経系の障害に帰結する可能性を検討することを目的に掲げる。令和４年度には、CLN6結合分子としてタンパク質分解酵素カテプシンDを単離・同定したことに加え、（１）同分子がCLN6の第1 および第３ループと相互作用することによって、タンパク質凝集抑止能を発揮し得ること、（２）その際、カテプシンDのプロドメイン構造が維持されている必要があること、を指摘した（論文投稿中）。これまでにも6型NCLの患者の一部でCLN6の第１ループ内のアミノ酸が変異していることが報告されていた。その一方で、同領域が担う生理的役割に関しては情報が皆無と言っても過言ではなく、第１ループの機能・構造異常が病因となり得るのか？そしてその場合の発病メカニズムはどのようなものであるのか？という疑問は解消されずにきた。研究代表者の研究成果はCLN6の第１ループがカテプシンDとの機能連関に要求されること、そして両者のデカップリングに起因する凝集抑止能の低下、それに伴う異常凝集体蓄積が6型NCLの病因となる可能性を提示した。上述した疑問に一定の見解を呈したことに加えて、発症メカニズムの分子論的理解を推進するところとなり、病理学的側面から見てもその重要性は論を俟たない。