アダプター分子BCAPによる発がん抑制機構の機序解明

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フォスファチジルイノシトール3キナーゼに結合する分子として単離されたアダプター分子BCAPの遺伝子欠損マウスでは、脾臓成熟B細胞の細胞死に対する感受性が亢進している。Rel/NF-κBファミリーの構成員であるc-Relの選択的減少を一因とする転写因子NF-κBの活性化障害が、その背景に存在することをこれまでに明らかにしてきた。NF-κBはアポトーシスや細胞周期関連分子に加えて、癌転移に密接に関連する一連の分子を標的として含み、発現誘導にかかわっている。したがって、細胞の恒常性維持機構の分子論的理解の推進ひいてはがん治療の確立を念頭においた場合、NF-κB活性を過不足無く適度なレンジに規定するメカニズムを解明し、人為的に制御することは必要不可欠といえる。本研究では、BCAPとNF-κBの機能的・物理的連関をホメオスターシス維持の主軸と捉え、その分子基盤を明らかにするために、BCAPの各機能ドメインに結合する分子を酵母two-hybrid法でスクリーニングした。クローニングされた複数の分子の中の一つ、BB1(BCAP Binder 1)については、RNA干渉を用いたノックダウン実験で、細胞増殖およびNF-κBの活性化に関与することが判明した。以上からBCAPはBB1との結合を通して、細胞表面の分子イベントを転写因子NF-κBの活性化へと変換する過程に、ひいては発がんの制御に寄与していることが示唆された。