神経軸索性インポーチンによる細胞質ダイニン制御機構の解明

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神経細胞における細胞体から神経終末に至るまでの軸索輸送は記憶・学習・情動など高次脳機能において決定的な役割を果たす。インポーチンα (KPNA) やインポーチンβ(IPOβ)は代表的な古典的核移行因子であり、細胞質から核内への基質の輸送により様々なシグナルを核内へと伝える機能を持つ。近年、統合失調症や自閉症スペクトラム障害（ASD）、注意欠如・多動性障害（AD/HD）などの精神・発達障害に核移行因子が関与することが報告されている。また、ストレス顆粒や凝集体の解消にインポーチンがシャペロンとして機能するなど、インポーチンが核移行以外の機能を有する多機能因子であることが明らかとなりつつある。本研究で代表者らは神経軸索中のKPNAの機能に着目した。特に、KPNAファミリーの中でも脳内で顕著に高発現がみられるKPNA1と細胞質ダイニン（以下ダイニンと呼称）との関係に着目し、核移行とは異なるインポーチンの神経軸索における機能の解析を目指し、精神・神経疾患の新たな治療方法開発を目指した。ラットの大腿神経を用いた生化学的解析の結果、神経軸索抽出物に多くの核移行関連因子が含まれていることが明らかとなった。また、KPNA1がダイニンなどの微小管結合タンパク質と複合体を形成する可能性が示唆された。また、蛍光タンパク質との融合KPNA1やKPNB1を作成し、一次培養の神経細胞においてライブイメージングを行った。その結果、インポーチン分子が軸索で活発に輸送を受け、移動することが明らかとなった。疾患と関連する変異を有するKPNA1も検討したところ、特異的な局在を示すことができたことに加え、配列の改変によって改善させることができることが明らかとなった。以上の結果は核移行とは異なる軸索におけるインポーチンの機能と、疾患の原因を考える上で非常に重要な知見である。