Analyse der biologischen Funktion des 'mammalian DNA mismatch repair system (MMR)' und wie Mutationen in MMR-Genen die DNA-Reparatur und Tumorempfänglichkeit beeinflussen?

分析“哺乳动物DNA错配修复系统（MMR）”的生物学功能以及MMR基因突变如何影响DNA修复和肿瘤易感性？

• 批准号: 57914399
• 负责人: Dr. Sonja Schätzlein
• 金额: --
• 依托单位: Departments of Cell Biology and Structural Biology & Anatomy (aufgelöst)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/57914399?language=en
• 关键词: Analyse; der; biologischen; Funktion; des

Das “DNA mismatch repair system” (MMR) ist essentiell für die Aufrechterhaltung des Säugetiergenoms und Mutationen in Genen des MMR führen zu einer erhöhten Tumoranfälligkeit und meiotischen Defekten. Im Anschluss an die „mismatch“-Erkennung, werden nachfolgende Maßnahmen aktiviert, die zum Ausschneiden der fehlerhaft eingebauten Nukleotide und zum Auffüllen der entstandenen einzelsträngigen Lücke durch DNA-Resynthese führen. Exonuclease 1 (Exo1) ist bislang die einzig bekannte Exonuclease, die eine Rolle bei der eukaryotischen „Excision“-Reaktion spielt. Der Verlust der Exo1-Funktion führt zu Sterilität männlicher und weiblicher Mäuse, was auf eine essentielle Rolle von Exo1 während der Säugetiermeiose schließen lässt. Die Herstellung und Analyse ausgesuchter „missense“-Mutationen wird wesentlich zur Aufklärung tumorsupressiver Funktionen von Exo1 und dessen Bedeutung in der Meiose beitragen. Ein Haupkandidat ist die Exo1E109K-Mutation, welche in einigen Colorectal-Tumoren und Endometrial-Tumoren von HNPCC-Patienten (heredity nonpolyposis colorectal cancer) gefunden wurde. Basierend auf biochemischen Analysen führt diese Mutation zur Inaktivierung der Exonuklease-Aktivität von Exo1, während die Protein-Stabilität unbeeinflusst bleibt. Ähnlich wird es möglich sein zu bestimmen, ob die Stützfunktion des Proteins oder die Nuklease-Aktivität essentiell für Chromosomen-Paarung und – Segregation ist. In beiden Fällen wird die Analyse der Exo1E109K-Maus wichtige mechanistische Hinweise zur Funktion von Exo1 während der Meiose geben.

“DNA错配修复系统”（MMR）是MMR基因组扩增和突变的重要机制，可用于治疗恶性肿瘤和恶性肿瘤。In Anschluss an die“mismatch”-Erkennung，韦尔登nachfolgende Maßnahmen aktiviert，die zum Ausschneiden der fehlerhaft eingebauten Nukleotide und zum Auffülllen der entstandenen einzelsträngigen Lücke durch DNA-Resynthese führen.核酸外切酶1（Exo 1）是一种核酸外切酶，在真核生物的“切除”反应中起着重要作用。Der Verlust der Exo1-Funktion führt zu Sterilität mänlicher und weiblicher Mäuse，was auf eine essentielle Rolle von Exo1 während der Säugetiermeiose schließen lässt. Die Herstellung und Analyse ausgesuchter“missense”-Mutationen wird wesentlich zur Aufklärung tumorsupressiver Funktionen von Exo1 und dessen Bedeutung in der Meiose beitragen. Exo 1 E109 K基因突变是HNPCC（遗传性非息肉病性结直肠癌）患者发生结直肠癌和子宫内膜癌的一个重要原因。通过对Exo 1基因的突变进行生化分析，发现其对蛋白稳定性没有明显影响。蛋白质的结构功能或核酶活性对染色单体分离和蛋白质分离至关重要。在此基础上，对Exo 1 E109 K-Maus进行了力学分析，以揭示Exo 1对细胞的作用机理。