sPLA2の足場としての細胞外小胞とその生理的意義の解明

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細胞外小胞(Extracellular vesicles; EV)は、タンパク質やmiRNAを内包するリン脂質二重膜からなる構造体で、がん細胞から周辺あるいは遠隔の細胞へと輸送されることでがんの増殖や転移に有利な組織微小環境をもたらすことが知られているが、EVの脂質成分の影響については長らく不明であった。申請者はこれまで、生体膜リン脂質を加水分解する分泌性ホスホリパーゼA2(sPLA2)が生理活性脂質 (脂質メディエーター)を動員してがんの制御に関わることを報告してきており、最近sPLA2によるEV膜リン脂質の分解ががん細胞から分泌されるEVの性質を変えてがん病態の制御に関わるという予備知見を得た。本研究では、脂質メディエーターの供給源および運搬装置としてのEVの新たな機能に着目し、EV修飾因子としてのsPLA2の概念の確立を目指す。本年度は、sPLA2-Xとリンパ腫由来のEVによるレシピエント細胞(マクロファージ)の制御するメカニズムとして、以下のことを見出した。(1) リンパ腫由来EVをsPLA2-Xで処理した際に産生される主な脂質メディエーター(LPA、RvD2)をsPLA2未処理のEVに補充してマクロファージに作用させると、IL-10などのサイトカイン発現が亢進し、腫瘍随伴マクロファージ様の機能が増強した。(2) 各脂質メディエーターの受容体阻害剤をマクロファージに作用させ、sPLA2処理したEVの作用を検討した結果、EVによるIL-10産生促進作用がLPA受容体阻害剤の濃度依存的に抑制された。一方、RvD2受容体阻害剤ではその効果は見られなかった。これらの結果から、EV上で産生された脂質メディエーターは、①EVを運搬体としてレシピエント細胞に効率よく伝達されること、および、②レシピエント細胞上の受容体を介したシグナル伝達に部分的に関与することが明らかとなった。