Central regulation of the biological clock and extension of healthy life mediated by an orphan receptor Gpr19 and vasopressin

孤儿受体 Gpr19 和加压素介导的生物钟中央调节和健康寿命的延长

• 批准号: 22K06594
• 负责人: 山口 賀章
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06594/
• 关键词: 概日リズム; 視交叉上核; Nmu; Nms; Gpr176; Gpr19; バソプレッシン; 時差症状の緩和

シフトワーカーは、自身の体内時計と環境周期が慢性的に乖離する時差ボケ状態にあるため、ガンや生活習慣病のリスクを負っている。しかし、その有効な治療法は皆無である。脳の視交叉上核（Suprachiasmatic nucleus: SCN）は、1日24時間の概日リズムを司る中枢部位であるが、明暗周期が急激に変動した時差環境下では、まず2万個からなるSCNの神経細胞が新しい明暗周期に再同調し、続いて末梢臓器の時計がSCNの変動に追随する。したがって、光変動に対するSCNの応答性の解明が、シフトワーカーの病態を改善する創薬のターゲット探索に寄与すると考えられている。SCNの内部では、眼から直接的に光情報を受けとる腹側部は明暗周期の変動に素早く再同調するが、眼から直接光情報の入力を受けない背側部の再同調は遅い。私は、このSCNの再同調機構にAVPシグナルが関与することをこれまでに明らかにし、数理計算を用いたシミュレーションとマウスを用いた概日行動実験により、背側部のAVP神経細胞群に再同調の早い集団と遅い集団があることを示した。また、大きな謎である背側部の同調機構の解明を試み、新規オーファンG蛋白質共役受容体Gpr19が腹側部から背側部への神経連絡に寄与することを発見した。今回私は、AVPやGpr19と同様にSCNで高発現するGpr176とニューロメディンU（Nmu）およびニューロメディンS（Nms）の3遺伝子を同時にノックアウトすると、光パルスによる概日行動リズムの位相後退量が有意に大きくなることを示した。

シ フ ト ワ ー カ ー は, の inner clock cycle が chronic に と environment stays す る time ボ ケ state に あ る た め, ガ ン や lifestyle disease の リ ス ク を negative っ て い る. <s:1> <s:1>, そ そ, な, effective treatment な, none of them である. Youdaoplaceholder0 Suprachiasmatic nucleus: は SCN), 1 day 24 time の is リ ズ ム を department る central part で あ る が, light and shade cycle が nasty shock に - move し た time environment で は, ま ず 20000 か ら な る SCN の god 経 cells が new し い cycle に homology し again, light and shade 続 い て peripheral viscera の chronometer が SCN の - move に follow す る. し た が っ て, light - に す seaborne る SCN の 応 a sexual の interpret が, シ フ ト ワ ー カ ー の pathological を improve す る gen 薬 の タ ー ゲ ッ ト explore に send す る と exam え ら れ て い る. SCN の internal で は, eye か ら direct intelligence を に light with け と る ventral part は cycle of light and shade の - move に element again early く homology す る が, eye か ら direct light intelligence の を into force with け な い back side again の homology は 遅 い. Private は, こ の SCN の homology agency again に AVP シ グ ナ ル が masato and す る こ と を こ れ ま で に Ming ら か に し, mathematical calculation を い た シ ミ ュ レ ー シ ョ ン と マ ウ ス を with い た almost daily action be 験 に よ り, dorsal の AVP god に 経 cell populations and homology の い set early 団 と 遅 い set 団 が あ る こ と を shown し た. ま た, big き な mystery で あ る back side の homology institutions の interpret を み, new rules オ ー フ ァ ン G protein is "the capacity of body Gpr19 が ventral part か ら back side へ の 経 contact に god send す る こ と を 発 see し た. Today back to the private は, AVP や Gpr19 と with others に SCN high 発 で す now る Gpr176 と ニ ュ ー ロ メ デ ィ ン U (Nmu) お よ び ニ ュ ー ロ メ デ ィ ン (Nms) の 3 S heritage 伝 son を also に ノ ッ ク ア ウ ト す る と, light パ ル ス に よ る almost daily action リ ズ ム の phase quantities back が intentionally に き く な る こ と を shown し た.

项目成果

<i>Nmu</i>/<i>Nms</i>/<i>Gpr176</i> Triple-Deficient Mice Show Enhanced Light-Resetting of Circadian Locomotor Activity

<i>Nmu</i>/<i>Nms</i>/<i>Gpr176</i> 三重缺陷小鼠表现出昼夜运动活动的光重置增强

• DOI: 10.1248/bpb.b22-00260
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Yamaguchi Yoshiaki;Murai Iori;Takeda Momoko;Doi Shotaro;Seta Takehito;Hanada Reiko;Kangawa Kenji;Okamura Hitoshi;Miyake Takahito;Doi Masao
• 通讯作者: Doi Masao