Central regulation of the biological clock and extension of healthy life mediated by an orphan receptor Gpr19 and vasopressin

シフトワーカーは、自身の体内時計と環境周期が慢性的に乖離する時差ボケ状態にあるため、ガンや生活習慣病のリスクを負っている。しかし、その有効な治療法は皆無である。脳の視交叉上核（Suprachiasmatic nucleus: SCN）は、1日24時間の概日リズムを司る中枢部位であるが、明暗周期が急激に変動した時差環境下では、まず2万個からなるSCNの神経細胞が新しい明暗周期に再同調し、続いて末梢臓器の時計がSCNの変動に追随する。したがって、光変動に対するSCNの応答性の解明が、シフトワーカーの病態を改善する創薬のターゲット探索に寄与すると考えられている。SCNの内部では、眼から直接的に光情報を受けとる腹側部は明暗周期の変動に素早く再同調するが、眼から直接光情報の入力を受けない背側部の再同調は遅い。私は、このSCNの再同調機構にAVPシグナルが関与することをこれまでに明らかにし、数理計算を用いたシミュレーションとマウスを用いた概日行動実験により、背側部のAVP神経細胞群に再同調の早い集団と遅い集団があることを示した。また、大きな謎である背側部の同調機構の解明を試み、新規オーファンG蛋白質共役受容体Gpr19が腹側部から背側部への神経連絡に寄与することを発見した。今回私は、AVPやGpr19と同様にSCNで高発現するGpr176とニューロメディンU（Nmu）およびニューロメディンS（Nms）の3遺伝子を同時にノックアウトすると、光パルスによる概日行動リズムの位相後退量が有意に大きくなることを示した。

シフトワーカーは、自身の体内時計と環境周期が慢性的に乖離する時差ボケ状態にあるため、ガンや生活習慣病のリスクを負っている。しかし、その有効な治療法は皆無である。脳の視交叉上核（Suprachiasmatic nucleus: SCN）は、1日24時間の概日リズムを司る中枢部位であるが、明暗周期が急激に変動した時差環境下では、まず2万個からなるSCNの神経細胞が新しい明暗周期に再同調し、続いて末梢臓器の時計がSCNの変動に追随する。したがって、光変動に対するSCNの応答性の解明が、シフトワーカーの病態を改善する創薬のターゲット探索に寄与すると考えられている。SCNの内部では、眼から直接的に光情報を受けとる腹側部は明暗周期の変動に素早く再同調するが、眼から直接光情報の入力を受けない背側部の再同調は遅い。私は、このSCNの再同調機構にAVPシグナルが関与することをこれまでに明らかにし、数理計算を用いたシミュレーションとマウスを用いた概日行動実験により、背側部のAVP神経細胞群に再同調の早い集団と遅い集団があることを示した。また、大きな謎である背側部の同調機構の解明を試み、新規オーファンG蛋白質共役受容体Gpr19が腹側部から背側部への神経連絡に寄与することを発見した。今回私は、AVPやGpr19と同様にSCNで高発現するGpr176とニューロメディンU（Nmu）およびニューロメディンS（Nms）の3遺伝子を同時にノックアウトすると、光パルスによる概日行動リズムの位相後退量が有意に大きくなることを示した。