MK2を介した非定型的活性型EphA2によるがん悪性進展の制御機構

本年度はMK2を介したRSKの活性化機構とがんにおけるその機能を明らかにした。RSKは分子内にNTKDとCTKDという2つのキナーゼドメインを持つ分子であり、その活性調節は複雑に制御されている。これまでの報告により、ERKによるRSKの活性化では、①ERKがRSKに結合することでCTKDの活性化を誘導する。②活性型CTKDがリンカー部位に存在するSer残基のリン酸化を誘導する。③セリン・スレオニンキナーゼPDK1が結合し、NTKDの活性化を誘導する。④活性型NTKDはEphA2などの下流の基質のリン酸化を誘導する。しかし、MK2によるRSKの制御では、MK2が直接リンカー部位のSer残基をリン酸化するため、CTKDの活性が必要ないと考え、これを実証した。この結果により、がん細胞はストレスに曝されると、活性型MK2を介してRSKのリン酸化が誘導され、CTKDの活性に依存せずにNTKDが活性化し、EphA2の非定型的活性化を誘導することが明らかになった。MK2によって制御されるRSK-EphA2の機能について、グリオブラストーマ細胞株を用いて実験を行った。グリオブラストーマの治療にはアルキル化剤であるテモゾロミドが使用される。興味深いことに、我々は以前にテモゾロミドはグリオブラストーマ細胞株の細胞遊走を亢進させることを報告している。テモゾロミドは細胞内ストレスを負荷するため、テモゾロミドによって誘導されたMK2-RSK-EphA2経路が細胞遊走を制御するのではないかと考えた。実際にグリオブラストーマ細胞株にテモゾロミドを作用させたところ、MK2-RSK-EphA2経路の活性化が誘導され、細胞遊走も亢進した。これに対し、MK2やRSKの阻害剤、もしくはEphA2のノックダウンをしたところ、細胞遊走の亢進が抑制された。以上の結果により、テモゾロミドはMK2-RSK-EphA2経路を活性化させることで、細胞遊走を促進することがわかった。

本年度はMK2を介したRSKの活性化機構とがんにおけるその機能を明らかにした。RSKは分子内にNTKDとCTKDという2つのキナーゼドメインを持つ分子であり、その活性調節は複雑に制御されている。これまでの報告により、ERKによるRSKの活性化では、①ERKがRSKに結合することでCTKDの活性化を誘導する。②活性型CTKDがリンカー部位に存在するSer残基のリン酸化を誘導する。③セリン・スレオニンキナーゼPDK1が結合し、NTKDの活性化を誘導する。④活性型NTKDはEphA2などの下流の基質のリン酸化を誘導する。しかし、MK2によるRSKの制御では、MK2が直接リンカー部位のSer残基をリン酸化するため、CTKDの活性が必要ないと考え、これを実証した。この結果により、がん細胞はストレスに曝されると、活性型MK2を介してRSKのリン酸化が誘導され、CTKDの活性に依存せずにNTKDが活性化し、EphA2の非定型的活性化を誘導することが明らかになった。MK2によって制御されるRSK-EphA2の機能について、グリオブラストーマ細胞株を用いて実験を行った。グリオブラストーマの治療にはアルキル化剤であるテモゾロミドが使用される。興味深いことに、我々は以前にテモゾロミドはグリオブラストーマ細胞株の細胞遊走を亢進させることを報告している。テモゾロミドは細胞内ストレスを負荷するため、テモゾロミドによって誘導されたMK2-RSK-EphA2経路が細胞遊走を制御するのではないかと考えた。実際にグリオブラストーマ細胞株にテモゾロミドを作用させたところ、MK2-RSK-EphA2経路の活性化が誘導され、細胞遊走も亢進した。これに対し、MK2やRSKの阻害剤、もしくはEphA2のノックダウンをしたところ、細胞遊走の亢進が抑制された。以上の結果により、テモゾロミドはMK2-RSK-EphA2経路を活性化させることで、細胞遊走を促進することがわかった。