掻痒疾患における中枢および末梢PACAP受容体シグナル伝達の比較解析

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本研究では、脊髄掻痒伝達におけるPACAP-PAC1受容体シグナル伝達メカニズムを疼痛伝達と比較検討するとともに、新たに見出された掻痒疾患の皮膚症状形成に関与する末梢PACAP-PAC1受容体シグナルの重要性を解析するものである。令和4年度は、主に乾癬モデルマウスの掻痒行動に対するPACAP特異的受容体(PAC1受容体)拮抗薬の効果を検討するとともに、PACAP欠損マウス、および各種PAC1受容体欠損マウスに乾癬モデルを適用した検証を行った。すなわち、イミキモドクリームの1日1回5日間以上の塗布を行うことで乾癬モデルを作製し、野生型マウスにおいては、我々の研究グループが開発した有機低分子PAC1受容体拮抗薬の外用の効果を、近年尋常性乾癬への適応も考慮されている外用JAK阻害薬(コレクチム軟膏：デルゴシチニブ軟膏)と比較した。現在もさらなる検討を行っているが、PACAP欠損マウスにおいては掻痒行動抑制、皮膚症状改善・表皮厚肥化の抑制とともに、Th17系Tリンパ球の浸潤も抑制されていることが示唆された。一方、野生型マウスを用いた検討では、外用JAK阻害薬の外用は掻痒行動と共に表皮の厚肥化を抑制し、Th17系Tリンパ球の浸潤も抑制するが、PAC1受容体拮抗薬の外用は、掻痒行動は有意に抑制しないが、表皮の厚肥化およびTh17系Tリンパ球の浸潤をJAK阻害薬と同等レベルに抑制することが示された。以上の結果から、末梢(皮膚)PACAP-PAC1受容体システムは、乾癬の皮膚病態形成に係るTh17系炎症応答惹起に重要な寄与をしていることが示唆された。