掻痒疾患における中枢および末梢PACAP受容体シグナル伝達の比較解析

瘙痒性疾病中枢和外周 PACAP 受体信号传导的比较分析

• 批准号: 22K06647
• 负责人: 栗原 崇
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06647/
• 关键词: PACAP; PAC1受容体; PAC1受容体拮抗薬; 有機低分子拮抗薬; 脊髄痒み伝達; PACAP欠損マウス; PAC1受容体欠損マウス; 掻痒疾患; PAC1受容体遺伝子改変マウス

本研究では、脊髄掻痒伝達におけるPACAP-PAC1受容体シグナル伝達メカニズムを疼痛伝達と比較検討するとともに、新たに見出された掻痒疾患の皮膚症状形成に関与する末梢PACAP-PAC1受容体シグナルの重要性を解析するものである。令和4年度は、主に乾癬モデルマウスの掻痒行動に対するPACAP特異的受容体(PAC1受容体)拮抗薬の効果を検討するとともに、PACAP欠損マウス、および各種PAC1受容体欠損マウスに乾癬モデルを適用した検証を行った。すなわち、イミキモドクリームの1日1回5日間以上の塗布を行うことで乾癬モデルを作製し、野生型マウスにおいては、我々の研究グループが開発した有機低分子PAC1受容体拮抗薬の外用の効果を、近年尋常性乾癬への適応も考慮されている外用JAK阻害薬(コレクチム軟膏：デルゴシチニブ軟膏)と比較した。現在もさらなる検討を行っているが、PACAP欠損マウスにおいては掻痒行動抑制、皮膚症状改善・表皮厚肥化の抑制とともに、Th17系Tリンパ球の浸潤も抑制されていることが示唆された。一方、野生型マウスを用いた検討では、外用JAK阻害薬の外用は掻痒行動と共に表皮の厚肥化を抑制し、Th17系Tリンパ球の浸潤も抑制するが、PAC1受容体拮抗薬の外用は、掻痒行動は有意に抑制しないが、表皮の厚肥化およびTh17系Tリンパ球の浸潤をJAK阻害薬と同等レベルに抑制することが示された。以上の結果から、末梢(皮膚)PACAP-PAC1受容体システムは、乾癬の皮膚病態形成に係るTh17系炎症応答惹起に重要な寄与をしていることが示唆された。

This study で は, spinal marrow 掻 itch 伝 da に お け る PACAP - PAC1 by let body シ グ ナ ル 伝 da メ カ ニ ズ ム を pain 伝 da と compare beg す 検 る と と も に, new た に shows さ れ た 掻 itch disease の skin manifestations form に masato and す る endings PACAP - PAC1 by let body シ グ ナ ル の importance を parsing す る も の で あ る. Make annual は and 4, the main に psoriasis モ デ ル マ ウ ス の 掻 urticant action に す seaborne る PACAP specific (PAC1 let body) by the capacity of body antagonism 薬 の unseen fruit を beg す 検 る と と も に, PACAP owe damage マ ウ ス, お よ び various PAC1 owed by let body loss マ ウ ス に psoriasis モ デ ル を applicable し た 検 line card を っ た. す な わ ち, イ ミ キ モ ド ク リ ー ム の 1 day 1 to 5 above の coating line を う こ と で psoriasis モ デ ル を as し, wild type マ ウ ス に お い て は, I 々 の research グ ル ー プ が open 発 し た low molecular organic PAC1 by let body antagonism 薬 の topical の unseen fruit を, in recent years, ordinary psoriasis へ の optimum 応 も consider さ れ て い る topical JAK resistance against 薬 ( Youdaoplaceholder0 チム チム ointment: デ た ゴシチニブ ointment)と compare た. Now も さ ら な る 検 line for を っ て い る が, PACAP owe damage マ ウ ス に お い て は 掻 itch inhibition action, symptoms of skin, improve skin, thick fat の inhibit と と も に, Th17 T リ ン パ の ball infiltrates も inhibit さ れ て い る こ と が in stopping さ れ た. Side, wild type マ ウ ス を with い た beg で 検 は, topical JAK resistance against 薬 の topical は 掻 itch actions with と に epidermis の thick fat を inhibit し, Th17 T リ ン パ の ball infiltrates も inhibit す る が, PAC1 let body antagonism 薬 の topical は, itch 掻 action は intentionally に suppression し な い が, skin の thick fat お よ び Th17 department T リ ン パ の infiltration Youdaoplaceholder0 JAK inhibitor と equivalent レベ に に inhibition する とが とが とが shows された. の above results か ら, peripheral (skin) PACAP - PAC1 let body シ ス テ ム は, psoriasis skin pathological form に の る Th17 department inflammation 応 answer provoked に important な send を し て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

視床下部腹内側核PACAPによるニューロペプチドネットワークを介した摂食行動の制御

下丘脑腹内侧核 PACAP 通过神经肽网络控制进食行为

• 发表时间: 2022
• 作者: 荒井柾美;増川太輝;北村慧;大瀧百々代;五嶋良郎;神戸 悠輝 ほか
• 通讯作者: 神戸 悠輝 ほか

Regulation of feeding behavior via neuropeptide network by PACAP in the ventral medial hypothalamus

PACAP 通过下丘脑腹侧内侧神经肽网络调节进食行为

• 发表时间: 2022
• 作者: Yuki Kambe;Trung Thanh Nguyen;Thi Thu Nguyen;Norihito Shintani;Hitoshi Hashimoto;Takashi Kurihara;Atsuro Miyata
• 通讯作者: Atsuro Miyata

新規ストレス関連障害の治療薬創成を目指した非ペプチドで低分子なPACAP受容体PAC1 遮断薬の行動薬理学研究

非肽、低分子量 PACAP 受体 PAC1 阻滞剂的行为药理学研究，旨在创造治疗应激相关疾病的新药物

• 发表时间: 2022
• 作者: 新谷勇介;早田敦子;山野結衣;生田学登;竹下黎;髙崎一朗;栗原崇;橋本均
• 通讯作者: 橋本均

A single oral administration of small-molecule PAC1 antagonist attenuates repeated stress-induced depressive-like behaviors in mice

单次口服小分子 PAC1 拮抗剂可减轻小鼠反复应激诱发的抑郁样行为

• 发表时间: 2022
• 作者: Manato Ikuta;Atsuko Hayata-Takano;Yusuke Shintani;Yui Yamano;Rei Takeshita;Kenichiro Murata;Ichiro Takasaki;Takashi Kurihara;Hitoshi Hashimoto
• 通讯作者: Hitoshi Hashimoto

PAC1受容体拮抗薬PA-81004はオキサリプラチン誘発性冷的アロディニアに対し優れた予防効果を示す

PAC1 受体拮抗剂 PA-81004 对奥沙利铂引起的冷异常性疼痛具有优异的预防作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Yasushi Yabuki;Kazuya Matsuo;Kohei Maeda;Yusuke Sakai;Tomohiro Mizobata;Norifumi Shioda;足原佑弥，斎藤弘樹，宮田 篤郎，栗原 崇，髙﨑一朗
• 通讯作者: 足原佑弥，斎藤弘樹，宮田 篤郎，栗原 崇，髙﨑一朗