肝がん患者でのアルブミン低下と治療薬レンバチニブの遊離形体内動態・薬物応答の関連

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レンバチニブを投与する切除不能進行・再発肝細胞がん患者を対象として、効果や毒性に関与する薬物動態学的な因子を検討するための前向きな探索的臨床研究を遂行した。現在までに36症例登録し、レンバチニブによる治療を行った。金沢大学の加藤将夫教授の研究室において、液体クロマトグラフ-三連四重極型質量分析計(LC-MS/MS)を用いた血漿中濃度の測定法を確立し、3症例について予備的に測定した。また、これらの患者の血漿検体について、平衡透析法を用いて遊離形分率を算出した。LC-MS/MSにて測定した総血漿中濃度に遊離形分率を掛けて、遊離形濃度を算出した。本研究費にて使用ライセンス契約をしたWinNonlinのノンコンパートメントモデルを用いて、総血漿中濃度基準のAUCや遊離形血漿中濃度基準のAUCなどの、薬物動態学的パラメータを予備的に算出した。また金沢大学において、液体クロマトグラフ-飛行時間型質量分析計(LC-TOFMS)を用い、16症例の血漿検体を移動相・カラム・極性が異なる複数の測定条件下で分析し、網羅的に低分子化合物を検出した。レンバチニブ投与開始前と開始後15日目における同一患者の血漿メタボロミクスを比較した結果、有意に(p＜0.05)シグナル強度が増加した化合物群として、長鎖アシルカルニチン(C12, C14, C16およびC18)が見出された。27症例について、治療中に発生した副作用のデータ、腫瘍縮小や延命などの治療効果に関するデータを集積した。全血検体からゲノムDNAを抽出し、レンバチニブの代謝に関与するCYP3A5、輸送に関与するABCB1、ABCG2、及びOATP1B1の代表的な遺伝子多型、CYP3A5*3、ABCB1 1236C > T, 2677G > T、及び3435C > T、ABCG2 421C>A、OATP1B1 521T>Cの解析を開始した。