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肝がん患者でのアルブミン低下と治療薬レンバチニブの遊離形体内動態・薬物応答の関連

肝癌患者中白蛋白减少与游离形式治疗药物乐伐替尼的药代动力学和药物反应的关系

基本信息

批准号：
22K06732
负责人：
藤田健一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

レンバチニブを投与する切除不能進行・再発肝細胞がん患者を対象として、効果や毒性に関与する薬物動態学的な因子を検討するための前向きな探索的臨床研究を遂行した。現在までに36症例登録し、レンバチニブによる治療を行った。金沢大学の加藤将夫教授の研究室において、液体クロマトグラフ-三連四重極型質量分析計(LC-MS/MS)を用いた血漿中濃度の測定法を確立し、3症例について予備的に測定した。また、これらの患者の血漿検体について、平衡透析法を用いて遊離形分率を算出した。LC-MS/MSにて測定した総血漿中濃度に遊離形分率を掛けて、遊離形濃度を算出した。本研究費にて使用ライセンス契約をしたWinNonlinのノンコンパートメントモデルを用いて、総血漿中濃度基準のAUCや遊離形血漿中濃度基準のAUCなどの、薬物動態学的パラメータを予備的に算出した。また金沢大学において、液体クロマトグラフ-飛行時間型質量分析計(LC-TOFMS)を用い、16症例の血漿検体を移動相・カラム・極性が異なる複数の測定条件下で分析し、網羅的に低分子化合物を検出した。レンバチニブ投与開始前と開始後15日目における同一患者の血漿メタボロミクスを比較した結果、有意に(p＜0.05)シグナル強度が増加した化合物群として、長鎖アシルカルニチン(C12, C14, C16およびC18)が見出された。27症例について、治療中に発生した副作用のデータ、腫瘍縮小や延命などの治療効果に関するデータを集積した。全血検体からゲノムDNAを抽出し、レンバチニブの代謝に関与するCYP3A5、輸送に関与するABCB1、ABCG2、及びOATP1B1の代表的な遺伝子多型、CYP3A5*3、ABCB1 1236C > T, 2677G > T、及び3435C > T、ABCG2 421C>A、OATP1B1 521T>Cの解析を開始した。

Clinical studies were conducted to investigate factors related to toxicity and biological dynamics in patients with hepatocellular carcinoma. Now 36 cases are registered and treated. In the laboratory of Professor Saio Kato of Kanazawa University, the determination of plasma concentration was established by liquid chromatography-triple quadrupole mass spectrometry (LC-MS/MS), and three cases were prepared for determination. The plasma profile of the patient was calculated using equilibrium dialysis. LC-MS/MS determination of total plasma concentrations, free form fraction, free form concentration calculation The cost of this study was calculated by using the model contract, AUC of the plasma concentration reference, AUC of the free plasma concentration reference, and the model of the drug dynamics. The plasma samples of 16 cases were analyzed under multiple measurement conditions, including mobile phase, color, polarity and detection of low molecular weight compounds. Compared with the results before and 15 days after the start of the treatment, the concentrations of the compounds (C12, C14, C16 and C18) increased significantly (p<0.05). 27 cases of symptoms, side effects during treatment, tumor reduction, delay in life and treatment effects related to the accumulation of data The analysis of CYP3A5, ABCB1, ABCG2, and OATP1B1, which are representative of whole blood samples, DNA extraction, metabolism, and transport, has begun. CYP3A5 *3, ABCB1 1236C > T, 2677G > T, and 3435C > T, ABCG2 421C>A, and OATP1B1 521T>C.