Study of the effect of the cancer vaccine using SV40 VLP that induces adaptive immune responses

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サルのポリオーマウイルスであるSimian virus 40 (SV40) は、VP1タンパク質のみで直径50 nmの正二十面体構造のウイルス粒子を形成することができる。5つのVP1はVP1五量体と呼ばれるドーナツ状のサブユニットを形成した後、72個のVP1五量体が宿主因子を必要とせずに自己集合化することでウイルス粒子を形成する。我々はこれまでに、組換え体としてSV40 VP1を昆虫細胞で大量発現させることで中身が中空のウイルス様粒子 (Virus-like particle, VLP) を形成させて、このVLPを高度に精製する技術を構築した。また、このVLPの内部に外来の抗原タンパク質を内包する技術も構築した。さらに、この外来抗原を内包したVLPをマウスに投与すると、免疫賦活剤（アジュバント）を加えること無く、内包した外来抗原に対して、水酸化アルミニウムアジュバントと共に抗原を免疫した場合と同等の抗体産生を誘導し、また、CpGアジュバントと共に抗原を免疫した場合以上の細胞傷害性T細胞を誘導することを明らかにした。その一方で、SV40 VLPは、他のアジュバントとは異なり、リンパ球と混合しても、炎症性サイトカインであるIFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-1βの産生を誘導せず、従ってマウスに外来抗原内包VLPを導入した部位に炎症を誘導することは無かった。このSV40 VLPに特有の獲得免疫誘導機構の分子メカニズムを解析する中で、SV40 VLPはB細胞に対して、強力にCD86の発現を誘導し、CCL3/4の分泌を誘導することを発見した。さらに、このSV40 VLPに特異的なCD86の発現は、恒常的なCD86のユビキチン化による分解誘導を阻害することで誘導されている可能性を示した。この発現誘導はシャペロンタンパク質阻害剤や細胞増殖阻害剤でも抑制されることを示した。