Development of new therapeutic strategy against renal interstitial fibrosis utilizing mTOR inhibitor

利用 mTOR 抑制剂开发抗肾间质纤维化的新治疗策略

• 批准号: 22K06736
• 负责人: 増田 智先
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Himeji Dokkyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06736/
• 关键词: 免疫抑制薬; 臓器移植; 慢性腎臓病; 線維化; 個別化薬阿仏治療; 個別化薬物治療

本研究では、腎移植患者及び肝移植患者双方における低用量CNIとエベロリムスの併用を念頭に、CNIによる腎病変の分子機構解明と並行してエベロリムスによる腎間質の線維化抑制の分子機構解明を目的とした。当初予定していた通り、ラットを用いたin vivo動物実験系ならびにラット腎由来培養細胞（NRK52［上皮細胞］、NRK49F［線維芽細胞］）を用いた系統的な検討を進め、腎間質の線維化に起因する慢性腎臓病の増悪とmTOR阻害薬の使用による治療効果の過程において、HE4の発現がどのように関連し、どのような役割を示すのかについて解析を進めている。（１）in vivo動物実験系：すでに確立された慢性腎不全モデルラット（5/6腎摘出ラット）を用い、タクロリムスにエベロリムスを併用して、人感室の加速度的な進行とエベロリムス 併用による線維化の抑制効果、すなわち腎保護効果の評価を行っている。病変進展に及ぼすタクロリムスの影響（病変の重篤化等）ならびにエベロリムスの影響について、腎間質の線維化マーカーαSMA（alpha-smooth muscle cell actin）の変化、外因的に投与した蛍光標識アルブミンの再吸収能等を指標として調べている。なお、エベロリムスの効果については活性化（リン酸化）mTORの基質であるS6キナーゼのリン酸化を指標として定量数値化する予定である。（２）in vitro培養細胞系：ラット腎間質線維芽細胞由来培養細胞NRK49Fを用いて、TGFb刺激による筋線維芽細胞への形質転換過程と活性化、筋線維芽細胞におけるαSMAの産生と消失に及ぼすエベロリムス、タクロリムスの影響を調べる予定である。並行して、ラット腎近位尿細管由来培養細胞NRF52に及ぼす両薬物の影響（特に細胞毒性、解毒反応に及ぼす影響）について、細胞内受容体FKBP1A（FK506 binding protein 12kDa, 別名FKBP12）との複合体形成を中心に調べ、in vivo動物実験の分子レベルでの再現と評価を行うことを想定している。

The aim of this study is to elucidate the molecular mechanisms of renal interstitial linear inhibition in renal transplantation patients and liver transplantation patients at low doses of CNI. Cultured cells derived from kidney in vivo (NRK52 [epithelial cells], NRK49F [vascular germ cells]) in the use of the system to explore progress, renal interstitial vascular causes of chronic kidney disease growth, mTOR inhibitor use, the process of therapeutic effects, HE4 development and correlation, and the analysis of the development of the disease. (1) In vivo animal models: chronic renal insufficiency (5/6 kidney failure) is established and used in combination with acceleration of human sensory compartment. Linear dimension inhibition effect and evaluation of renal protective effect are performed. Disease progression and the impact of disease progression (disease progression, etc.), including the impact of disease progression, renal interstitial linear maintenance, alpha SMA (alpha-smooth muscle cell actin), exogenous factors, and light markers, reabsorption energy, etc. The matrix of mTOR is activated (acidified). The index of acidified mTOR is quantified. (2) In vitro cultured cell lines: NRK49F cells derived from renal interstitial cells were stimulated by TGFb, and the morphological transformation process and activation, production and disappearance of αSMA in tendon cells were determined. In parallel, NRF52 cells derived from renal proximal urine tubule and the effects of various chemicals (especially cytotoxicity, detoxification, and toxicity) on the complex formation of intracellular receptor FKBP1A (FK506 binding protein 12kDa, alias FKBP12) are centrally regulated and evaluated in vivo.

项目成果

免疫抑制薬血中濃度測定の全国QCサーベイの報告：2022

全国免疫抑制药物血药浓度测定QC调查报告：2022年

• 发表时间: 2022
• 作者: Matsuda Yuya;Nakagawa Shunsaku;Yano Ikuko;Masuda Satohiro;Imai Satoshi;Yonezawa Atsushi;Yamamoto Takashi;Sugimoto Mitsuhiro;Tsuda Masahiro;Tsuzuki Tetsunori;Omura Tomohiro;Nakagawa Takayuki;Chen-Yoshikawa Toyofumi Fengshi;Nagao Miki;Date Hiroshi;Matsubara;Satohiro Masuda;増田智先
• 通讯作者: 増田智先

免疫抑制薬コントロールサーベイ報告：2016~2021年度

免疫抑制药物管制调查报告：2016-2021年

• 发表时间: 2022
• 作者: 増田智先;林真紀;谷川原祐介
• 通讯作者: 谷川原祐介

Impact of very early introduction of everolimus on liver regeneration after partial liver transplantation in rats

早期使用依维莫司对大鼠部分肝移植后肝再生的影响

• DOI: 10.1002/jhbp.1310
• 发表时间: 2023
• 期刊: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences
• 影响因子: 3
• 作者: Hirata Masaaki;Yagi Shintaro;Ito Takashi;Masano Yuki;Miyachi Yosuke;Yao Siyuan;Sonoda Mari;Masuda Satohiro;Haga Hironori;Hatano Etsuro
• 通讯作者: Hatano Etsuro

Fischer-Bosch Institute(ドイツ)

费歇尔博世研究所（德国）

免疫抑制薬血中濃度測定の全国QCサーベイ2021の報告

2021年全国免疫抑制药物血浓度测定质量控制调查报告

• 发表时间: 2022
• 作者: 増田智先;林真紀;谷川原祐介;増田智先
• 通讯作者: 増田智先