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腎不全時における有機アニオントランスポータ発現変動の分子機構解明

阐明肾衰竭期间有机阴离子转运蛋白表达变化的分子机制

基本信息

批准号：
13771412
负责人：
増田智先
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒトにおける腎不全モデル動物として繁用されている5/6腎摘出ラットを用い、腎不全の進展に伴う尿細管有機アニオントランスポータ群の発現変動を分子的・機能的に明らかにすることを目的として系統的な解析を行い、以下の研究成果を得た。5/6腎摘出2週間後の腎におけるOAT-K1、OAT-K2、OCT2 mRNAレベルは著しく低下していた。同時にin vivo体内動態実験を行ったところ、アニオン性抗癌剤メトトレキサート(MTX)並びにカチオン性H2阻害薬シメチジンの腎クリアランスは5/6腎摘出群で対照模擬処置群の20%に迄低下していた。一方、OAT-Kと同様に尿細管管腔側に局在し、MTXを輸送する有機アニオントランスポータMRP2の発現量は5/6腎摘出群で維持されること、血管側側底膜においてイオン性薬物の細胞内取り込みを媒介するOAT1、OAT3,OCT1発現は5/6腎摘出による影響を受けないことが示された。さらに、模擬処置群ではフォリン酸投与によるMTXの尿中排泄促進効果が認められたのに対し、5/6腎摘出群ではフォリン酸投与によるMTX腎挙動の変化は観察されなかった。同時に、5/6腎摘出ラットに微量のテストステロンを負荷したところ、OCT2発現の回復とシメチジンクリアランスの再上昇が認められ、腎不全に伴うカチオン性薬物の腎排泄能低下には、一部血清テストステロン濃度の低下に起因するOCT2発現低下によることが示唆された。以上、腎局在性有機イオントランスポータOAT-K並びにOCT2は、病変の進展に伴う発現変化とそれに伴う薬物腎排泄挙動の変化に深く関わることが明らかとなった。さらに、OCT2については腎病変そのもののみならず血清テストステロン濃度にも機能的・分子的に調節されることがin vivoレベルで明らかとなった。これらの研究成果は、イオン性薬物の尿中排泄機構を詳細に理解する上で有用な基礎情報を提供するのみならず、病態時における尿細管有機イオントランスポータ群の発現変動に着目した薬物の適正使用法確立の重要性を明らかにするものと考える。

The development of renal insufficiency is accompanied by the development of urinary tubule, the development of molecular function, and the analysis of the purpose and system. 5/6 OAT-K1, OAT-K2 and OCT2 mRNA levels decreased 2 weeks after nephrectomy. At the same time, in vivo dynamic behavior of human anti-cancer agent (MTX) and human H2 resistance agent (MTX) were observed, and 5/6 of the kidney extract group was found to be lower than 20% of the simulated group. One side, OAT-K and MTX delivery in the lumen side of the urine tubule, the amount of MRP 5/6 kidney extraction group to maintain, OAT1, OAT3, OCT1 in the vascular side basement membrane, the amount of MRP 2 to be detected in the lumen side of the urine tubule, the amount of MRP 5/6 kidney extraction group to maintain, OAT1, OCT1 in the vascular side basement membrane, the amount of MRP 2 to be detected in the lumen side of the urine tubule, the amount of MRP 5/6 kidney extraction group to maintain, OAT1, OCT1 in the vascular side basement membrane, the amount of MRP 2 to be detected in the lumen side of the urine tubule, the amount of MRP 5/6 kidney extraction group to maintain, OAT1, OCT3, OCT1 in the vascular side basement membrane, the amount of MRP 5/6 kidney extraction group to be detected in the vascular side basement membrane, the amount of MRP 5/6 kidney extraction group to maintain, OCT1 in the vascular side basement membrane, the amount of MRP 5/6 kidney extraction group to maintain, OCT1 In addition, the simulated treatment group was found to have the effect of promoting urinary excretion of MTX. The 5/6 kidney extraction group was found to have the effect of promoting urinary excretion of MTX. At the same time, 5/6 renal failure caused by trace amounts of oestrogen, recovery of oestrogen and re-elevation of oestrogen, renal insufficiency accompanied by decreased renal excretion of oestrogen, and a decrease in serum oestrogen concentration caused by decreased oestrogen were identified. The above, kidney in the organic phase of the disease, accompanied by the development of the disease, accompanied by the development of kidney excretion, is deeply related to the development of the disease In addition, OCT 2 can regulate the function of the molecule in vivo. The results of this study provide useful basic information for a detailed understanding of the urinary excretion mechanism of natural substances, and for an examination of the importance of establishing the appropriate use of natural substances in the development of urinary tubule organisms.