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臓器移植患者のMDR1及びCYP3A遺伝子情報に基づく個別免疫抑制療法の確立

基于MDR1和CYP3A基因信息的器官移植患者个体化免疫抑制治疗的建立

基本信息

批准号：
15689010
负责人：
増田智先
金额：
$ 16.39万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

臓器移植治療におけるタクロリムスなどを中心とした免疫抑制療法は、移植片生着のためには必須とされる。一方、タクロリムスの血中濃度を有効域に保っているにも関わらず、急性拒絶反応や、過剰な免疫抑制によると感染症の合併などが問題となっているため、タクロリムスに対する応答性(薬物感受性)の個別化が必要と考えられる。さらに、正確な薬物治療の指標となるバイオマーカーの特定が望まれている。本研究では、免疫抑制剤の薬効発現部位である末梢血白血球に着目し、生体肝移植直後の拒絶反応の発現をエンドポイントとして、術後3、7、14日目の抹消血検体よりtotal RNAを抽出し、様々な遺伝子発現について検討した結果、ステロイド薬の標的分子であるグルココルチコイド受容体(GR/NR3Cl)の発現量には、大きな個体間変動が存在すること、機能欠損型バリアントであるGRβはほとんど発現せず臨床的役割は小さいこと、GRのシャペロンとして機能するFKBP4または5の発現量に大きな個体間変動は認められないことなどが明確となり、ステロイド薬に対する感受性の個人差の分子機序解明につながる成果を得た。次に、肝移植直後の急性拒絶反応とタクロリムス血中濃度とを比較した結果、術直後4日間の血中濃度を十分に保たなければ拒絶反応発現の危険性が高いことが認められた。さらに、小腸MDR1 mRNAレベルはタクロリムス初期血中濃度推移に強く影響を与えるのみならず、拒絶反応発現と未設に関連するバイオマーカーであることが判明した。パイロット的に行った、術時小腸MDR1 mRNAレベルを参考にしたタクロリムスの初期用量設定法は、拒絶反応の縮減と良好な患者予後に貢献した。以上、本研究では小腸のMDR1や抹消血のMDR1、GRなど生体肝移植患者における免疫抑制療法に対する有用なバイオマーカーを発見することができ、当初の目標をおおむね達成することができた。

The treatment of organ transplantation is immunosuppressive therapy at the center of organ transplantation, and transplantation is a must. One party, effective range of effective range of blood concentration and protection, acute rejection reaction, over-the-counter immunosuppressive infection It is necessary to individualize the problem of combination of symptoms and symptoms, and to answer the question of disease sensitivity (drug sensitivity).さらに、The index of correct な薬pharmaceutical treatment となるバイオマーカーのspecific hope まれている. The purpose of this study was to determine the location of the immunosuppressive agent, the location of peripheral white blood cells, and the direct response to biological liver transplantation. Absolutely reversed をエンドポイントとして, 3, 7, and 14 days after surgery RNA is extracted, the result is the target molecule, and the target molecule is the recipient. (GR/NR3Cl)'s actual quantity, large inter-individual variation, and functional impairment type GRβど発现せずClinical cutting は小さいこと、GRのシャペロンとしてfunctional function するFKBP4または5の発真人に大きな inter-individual variation The results of the molecular machine sequence explanation of the individual differences in sensitivity and susceptibility of the moving parts are as follows. The result of acute rejection reaction after liver transplantation and the comparison of blood concentration and concentration in liver transplantation, 4 days after the operation The blood concentration during the day is very high and the risk of the reaction is high.さらに, small intestine MDR1 The early changes in the concentration of mRNA in the blood are affected by strong changes in the level of mRNA.らず、Rejection of the objection is not established and the relationship has not been established yet. Hiroto's に行った, small intestine MDR1 during surgery The method of setting the initial dosage of mRNA レベルを refers to the initial dosage setting method of にしたタクロリムスの, the reduction of rejection and the contribution to good patients after treatment. Above, this study focuses on the use of MDR1 in the small intestine and the use of immunosuppressive therapy in patients with liver transplantation using GR.に対する Useful なバイオマーカーを発见することができ、The original goal をおおむねachieved することができた.