Elucidation of neural circuit mechanisms underlying diversity in behavioral changes induced by chronic stress

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うつ病など精神疾患には慢性ストレスなど後天的な要因が深く関わる。マウスなどげっ歯類においても慢性ストレスはうつ・不安様行動や認知機能障害など多様な行動変容を誘導するが、その神経回路メカニズムは不明である。本年度はうつ病などストレス性精神疾患のモデルとされるマウス慢性社会ストレスが、内側前頭前皮質を起点とする神経回路の解剖学的結合や活動に与える影響を調べた。逆行性ウイルスベクターによる経シナプス標識により内側前頭前皮質への神経入力を可視化し、全脳を系統的に調べることで慢性社会ストレスにより内側前頭前皮質への神経入力が変化する脳領域を同定した。また、これらの解剖学的結合の経時変化を調べ、慢性社会ストレス後すぐに変化が認められる神経入力とより時間を要して変化する神経入力があることを示した。さらに、内側前頭前野への神経入力と慢性社会ストレスによる行動変化との相関も調べ、うつ様行動や認知機能障害と相関する内側前頭前野への神経入力を同定した。並行して神経活動レポーターマウスを用い、慢性社会ストレスによりうつ様行動を示すストレス感受性群、うつ様行動を示さないストレス抵抗性群、うつ様行動を誘導しない急性社会ストレスを受けた対照群の各個体について、脳透明化による全脳イメージングにより神経活動プロファイリングを行った。これにより、ストレスの期間やストレス感受性の個体差と関連する内側前頭前皮質と他の脳領域間の相関を同定した。以上の結果は、慢性社会ストレスにより内側前頭前皮質を起点とする神経回路の構造的・機能的結合の変化が誘導され、それが長期間維持されること示唆する。今後これらの神経回路変容の因果律を調べることで、慢性ストレスによる行動変容の多様性を生み出す神経回路基盤を解明する。