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ドパミン受容体を介した前頭前皮質の神経回路成熟と情動制御での役割

前额皮质神经回路的成熟及其在多巴胺受体介导的情绪控制中的作用

基本信息

批准号：
16K18365
负责人：
篠原亮太
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

前頭前皮質は社会や環境の影響を大きく受け、ストレスへの感受性も高い。前頭前皮質の神経回路成熟は思春期を経て完了するため、思春期の経験や生育環境が大きく影響するが、その実態は不明な点が多い。我々は成体マウスの社会挫折ストレスを用い、単回ストレスは内側前頭前皮質（mPFC）のドパミンD1受容体サブタイプを活性化しmPFCの錐体神経細胞の樹状突起やスパインを造成してストレス抵抗性を増強すること、反復ストレスはmPFCドパミン系の機能低下やmPFCの錐体神経細胞の樹状突起萎縮を誘導し情動変化を促すことを見出した。本研究では、ドパミン受容体サブタイプによるmPFC神経細胞の機能形態変化の分子機序を明らかにすると共に、思春期でのmPFCの神経回路成熟におけるドパミン系の役割を調べ、神経発達異常やストレスに起因する精神疾患の病態解明に迫る。本年度は、単回ストレスによりmPFCでドパミンD1受容体依存的に発現が変化する軸索ガイダンス分子や細胞接着分子のストレス抵抗性への関与を検討した。各遺伝子に対する人工miRNAを培養神経細胞に導入し、当該遺伝子の発現が抑制されることを確認した。当該遺伝子に対する人工miRNAを発現するアデノ随伴ウイルスをマウスのmPFCに注入し、反復社会挫折ストレスに供して社会忌避行動など情動変化を調べた。これによりストレス抵抗性に関与する新規標的分子を見出しつつある。思春期の神経回路成熟でのドパミン受容体サブタイプの関与を検討するため、Drd1aおよびDrd2のfloxマウスと神経細胞種選択的にCreERT2を発現するマウスとを掛け合わせ、時期特異的にD1受容体およびD2受容体を欠損するマウスを作出した。

The anterior cortex is highly sensitive to social and environmental influences. The neural circuit of the anterior cortex matures during puberty, and the reproductive environment during puberty has a large impact on the development of the brain. It has been shown that we can use the social frustration of adult males, activate the dopamine D1 receptor in the medial anterior frontal cortex (mPFC), increase the dendritic process and neuronal resistance of pyramidal neurons in the mPFC, and promote the dysfunction of the mPFC dendritic system and the induction of dendritic atrophy in pyramidal neurons of the mPFC. This study aims to elucidate the molecular mechanisms underlying the functional morphologic changes in mPFC neurons during receptor development and maturation of the mPFC neurocircuitry during puberty, and to elucidate the pathologies underlying mental disorders associated with the regulation of the neurosystem and the causes of abnormal neurodevelopment. This year, the relationship between mPFC and receptor-dependent development of axons and cell adhesion molecules was discussed. Artificial miRNAs for each gene were introduced into cultured cells and confirmed when their expression was inhibited. When this gene is detected, the artificial miRNA is injected into the mPFC, and the social frustration is repeated. The resistance of the new molecule is revealed. During puberty, D1 receptors and D2 receptors were found to be associated with each other, and D1 receptors and D2 receptors were found to be associated with each other, and D1 receptors and D2 receptors were found to be deficient.