グリア由来因子による軸索変性の分子メカニズム

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myelin-associated glycoprotein (MAG)はオリゴデンドロサイトに発現しており、損傷した中枢神経の軸索再生阻害因子として働いている。中枢神経損傷時にはMAGは遊離型となり、損傷部周辺に拡散することが示されている。我々はこの遊離型のMAGの役割の解明を試みた。遊離型MAGはクラスリン依存性にp75受容体とともに軸索に取り込まれることを生化学的、免疫組織化学的に示した。この取込みは脂質ラフトにも依存していた。これらの結果は、リガンドであるMAGによりp75受容体がラフトに誘導され、その後にリガンド受容体複合が細胞内にとり込まれたことを示唆する。さらに後根神経節の培養において、その軸索を切断すると、軸索遠位部は変性に陥るが、MAGを投与するとその変性に至る時間は短縮した。この変化はRho kinase阻害剤で阻止された。また脊髄を損傷したラットにRho kinase阻害剤を局所投与すると、cortico-spinal tractのワーラー変性は有意に遅延した。以上より、MAGはRho/Rho kinase依存性に軸索損傷後の軸索遠位の変性(ワーラー変性)を促進していることをin vitroおよびin vivoで示した。さらにこれらの結果を基盤にして、MAGが取り込まれた軸索内局所においてRhoを活性化させることを見いだした。この事実より、ミエリン由来蛋白が取り込まれた軸索内局所においてRhoを活性化させることで軸索変性をもたらしていることが示唆された。