同一刺激に対するARF6-AMAP1経路依存的ケモカイン発現転換の分子基盤の解明

阐明响应相同刺激的 ARF6-AMAP1 途径依赖性趋化因子表达转换的分子基础

• 批准号: 21H02675
• 负责人: 佐邊 壽孝
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02675/
• 关键词: ARF6; AMAP1; ケモカイン; 癌免疫回避; 膵癌; AMAP１; 癌悪性度進展; 癌微小環境; 腫瘍浸潤細胞

これまでに、上皮間充織形質転換(EMT)等に連動して細胞運動性・接着性を制御する『ARF6-AMAP1経路』を明らかにしている。また、膵癌細胞を用いた解析から、本経路が膵癌の免疫回避に関与することを見出し、国際特許出願を行った。引き続き、本経路を高発現する癌細胞では、ARF6-AMAP1経路の活性化・不活性化に応答して異なった種類のケモカイン類を発現することを見出した。すなわち、本経路の不活性時には主に炎症促進性サイトカイン類を発現し、活性化させると主に抗炎症性サイトカイン類を発現した。炎症促進性サイトカインは免疫監視を促進し、抗炎症性サイトカインは免疫抑制や免疫回避を促進する。本研究では、『ある種の細胞は、ARF6-AMAP1経路活性化に応答して、IFNγなど同一刺激に対し発現するケモカインの種類を炎症促進性から抗炎症性へと変換することができる』と仮説立て、分子的詳細と生物学的意義を明らかにすることを目的とし、下記の解析を行った。 （1)ARF6-AMAP1経路活性時に抗炎症性サイトカインを発現させる分子機構の解明：膵癌細胞において、刺激応答性に抗炎症性ケモカインを発現させる主な転写因子を同定し、ARF6-AMAP1経路の活性化・不活性化と相まって制御されることを見出した。さらに、その制御は細胞力学と関連することを示唆する知見を得た。 （2)ARF6-AMAP1経路不活性時に炎症促進性サイトカインを発現させる分子機構の解明：AMAP1の発現を抑制した膵癌細胞は炎症促進性サイトカインを発現する。特に発現の高かったサイトカインに着目し、発現制御に関わる候補因子を見出している。ARF6-AMAP1経路不活性時に炎症促進性サイトカインが発現誘導される分子機序について解析を進めている。

The ARF6-AMAP1 pathway, which controls cell mobility and adhesion, is now under development due to the linkage of epithelial mesenchymal transition (EMT). The analysis of cancer cell use, the relationship between cancer immune avoidance and this pathway, and international licensing The activation and inactivation of the ARF6-AMAP1 pathway in cancer cells with high levels of induction and gene expression have been observed. When the pathway is inactive, inflammatory stimulants and anti-inflammatory stimulants appear. Inflammation promotion, immunosurveillance promotion, anti-inflammatory promotion, immunosuppression promotion In this study, we analyzed the cellular response to ARF6-AMAP1 pathway activation, IFNγ response to the same stimulus, inflammatory promotion, anti-inflammatory response, molecular details, and biological significance. (1) Molecular mechanism of anti-inflammatory response during ARF6-AMAP1 pathway activation: identification of key transcription factors for anti-inflammatory response in cancer cells, activation/inactivation of ARF6-AMAP pathway, and inhibition of ARF6-AMAP pathway. This is the first time I've ever seen this. (2) Explanation of molecular mechanism for the development of inflammation-promoting cells when ARF6-AMAP1 pathway is inactive: inhibition of AMAP1 development and development of inflammation-promoting cells in cancer cells. The candidate factors for special occurrence and control are shown in the table. ARF6-AMAP1 pathway inactivation induces inflammatory response and molecular mechanism analysis

项目成果

Treatments for skeletal muscle abnormalities in heart failure: sodium-glucose transporter 2 and ketone bodies

心力衰竭骨骼肌异常的治疗：钠-葡萄糖转运蛋白 2 和酮体

• DOI: 10.1152/ajpheart.00100.2021
• 发表时间: 2022
• 期刊: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology
• 影响因子: 4.8
• 作者: Takada Shingo;Sabe Hisataka;Kinugawa Shintaro
• 通讯作者: Kinugawa Shintaro

Macroscopic order formation in myoblast populations driven by intracellular molecular dynamics

细胞内分子动力学驱动的成肌细胞群体的宏观秩序形成

• 发表时间: 2022
• 作者: Yoshizuki Fumoto;Shingo Takada;Yasuhito Onodera;Kyogo Kawaguchi;Shigetsugu Hatakeyama;Hisataka Sabe;Tsukasa Oikawa
• 通讯作者: Tsukasa Oikawa

Blocking the ARF6-AMAP1 pathway cooperatively improves anti-PD-1 immunotherapy for pancreatic cancer

阻断 ARF6-AMAP1 通路协同改善胰腺癌的抗 PD-1 免疫治疗

• 发表时间: 2021
• 作者: Ari Hashimoto;Haruka Handa;Soichiro Hata;Akio Tsutaho;Takao Yoshida;Satoshi Hirano;Shigeru Hashimoto;and Hisataka Sabe
• 通讯作者: and Hisataka Sabe

Arf6, the evolutionarily oldest G protein, is at the core of driving malignancy and immune evasion of pancreatic cancer cells

Arf6 是进化上最古老的 G 蛋白，是驱动胰腺癌细胞恶性和免疫逃避的核心

• 发表时间: 2022
• 作者: Soichiro Hata;Ari Hashimoto;Haruka Handa;Akio Tsutaho;Takao Yoshida;Yasuhito Onodera;Satoshi Hirano;Masahiro Sonoshita;Shigeru Hashimoto;and Hisataka Sabe
• 通讯作者: and Hisataka Sabe

Mitochondria after epithelial-mesenchymal transition (EMT) ~ their function and dynamics ~

上皮间质转化（EMT）后的线粒体〜它们的功能和动态〜

• 发表时间: 2021
• 作者: Haruka Handa;Shingo Takada;Yasuhito Onodera;Yoshizuki Fumoto;Tsukasa Oikawa;Ari Hashimoto;Takashi Yokota;Soichiro Hata;and Hisataka Sabe
• 通讯作者: and Hisataka Sabe