レチノイン酸特異的代謝酵素CYP26のレチノイン酸非依存性がん悪性化機構の解明

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レチノイン酸特異的代謝酵素とされるCytochrome p450 Family 26 Subfamily A Member 1 (CYP26A1)は一部のがん腫で高発現し、がんの悪性化と関わることが報告されている。本研究では、複数の臓器を標的としCYP26A1の臓器横断的ながん悪性化機構の解明を目指している。膵がん、舌扁平上皮がんで外科的切除された症例に対して免疫染色を行い、CYP26A1が高発現する症例があることを明らかとした。また、舌癌では高発現群で有意に予後が悪いことを明らかとした。膵がんにおいては、免疫染色の結果で予後との有意な関連は示されなかったが、TCGAの大規模データセットを用いた解析で、CYP26A1高発現群での有意な予後の悪化が示された。また、CRISPR-Cas9システムを用いて膵がん細胞株、舌がん細胞株いずれにおいてもCYP26A1ノックアウト細胞株を作製した。これらの細胞株ではレチノイン酸投与によって増殖能やコロニー形成能、運動能といったがんの悪性化に関連する機能が低下することが示された。また、本研究ではレチノイン酸特異的代謝酵素とされてきたCYP26A1がレチノイン酸代謝以外の機能を有する可能性について検討することも目的としている。作製したCYP26A1ノックアウト細胞株を用いて、トランスクリプトーム解析、プロテオーム解析を行った結果、レチノイン酸投与によってノックアウト株で大きな遺伝子やタンパク質発現の変化がおこるが、CYP26A1の発現変化自体でも発現する遺伝子やタンパク質のプロファイルが異なることが示された。このことはCYP26A1にレチノイン酸代謝以外の機能があるという仮説を支持するものと考える。