IKZF1変異によるB前駆細胞型急性リンパ性白血病悪性化の機序

IKZF1突变导致B细胞前体急性淋巴细胞白血病恶变机制

• 批准号: 22K07153
• 负责人: 吉田 年美
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07153/
• 关键词: B前駆細胞型急性リンパ性白血病; BCR-ABL1; IKZF1; ヒト患者腫瘍組織移植モデル; ゲノム編集; ゲノミクス; シングルセル; メタボロミクス; BCP-ALL

転写因子IKAROSはリンパ球の早期分化に必須の調節因子であり、その遺伝子IKZF1における変異は高リスクなB前駆細胞型急性リンパ性白血病（BCP-ALL）、とりわけBCR-ABL1 (Ph+) BCP-ALLに高頻度に見られる。また、IKZF1変異は不良予後因子であることも明らかになっている。しかしながら、IKZF1変異に伴うBCP-ALL悪性化の機序および悪性化したBCP-ALL細胞の特性について詳細な解析はなされていない。近年、我々はDNA結合能を失ったIKAROSタンパク質の発現により、B前駆細胞が前白血病状態に変化する分子機序をマウスモデルで示した。これらの知見を踏まえ本研究では、ゲノム編集により患者由来のBCP-ALLにIKZF1変異を導入し、ヒト患者腫瘍組織移植モデル（PDX）を樹立し、IKZF1変異による遺伝子発現変化と細胞特性変化及びシングルセル遺伝子発現比較解析を行うことで、IKZF1変異による悪性化の原因となっている標的分子経路を解明する。本研究ではヒト検体の遺伝的背景の違いを克服するため、CRISPR/Cas9ゲノム編集技術を用いて、患者由来のPh+BCP-ALL細胞におけるIKZF1のDNA結合部位に変異を導入し、ヒト患者腫瘍組織移植モデル(PDX)を樹立することで、同一の患者検体由来のIKZF1変異型細胞とコントロール細胞との比較解析を行うという独自のストラテジーを用いた。また、先端技術であるゲノミクス、メタボロミクスのマルチ・オミックスアプローチ及びシングルセル・レベルでの遺伝子発現解析を組み合わせ、IKAROSの代謝経路における役割を理解するとともに、IKZF1変異がもたらすより悪性度の高い細胞亜集団を同定し、悪性化の標的となる分子経路を明らかにする。

In order to write the factor IKAROS, the early differentiation of globular cells must be affected by factor BCR-ABL1 (Ph+), BCR-ABL1 (Ph+) and high degree of differentiation (BCP-ALL). This is the first time that the bad factor has been caused by the bad situation. In this case, the IKZF1 will not be affected. This is not true. IKZF1 is associated with the characterization of BCP-ALL. The properties of BCP-ALL cells are analyzed and analyzed. In recent years, we have been able to use DNA to detect the presence of leukemia in pre-cancer cells of IKAROS and B cells, and to express the molecular sequence of leukemia by molecular sequence analysis. In this study, we are aware of the causes of BCP-ALL, IKZF1, tissue transplantation (PDX), IKZF1 tissue transplantation, and the realization of cellular characteristics. The molecular pathways of IKZF1 molecular pathways have been elucidated. The background of this study is to overcome the need for tissue transplantation (PDX), the use of CRISPR/Cas9 technology, the origin of the Ph+BCP-ALL cell cycle, the DNA joint site, and the tissue transplantation device (PDX). The origin of the same patient is "IKZF1", "cell", "cell, cell, cell, In the end of the day, in the field of advanced technology, we need to know how to improve the performance of the system, the IKAROS system, the computer, the computer. The molecular path of the humanization is very clear.