IKZF1変異によるB前駆細胞型急性リンパ性白血病悪性化の機序

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転写因子IKAROSはリンパ球の早期分化に必須の調節因子であり、その遺伝子IKZF1における変異は高リスクなB前駆細胞型急性リンパ性白血病（BCP-ALL）、とりわけBCR-ABL1 (Ph+) BCP-ALLに高頻度に見られる。また、IKZF1変異は不良予後因子であることも明らかになっている。しかしながら、IKZF1変異に伴うBCP-ALL悪性化の機序および悪性化したBCP-ALL細胞の特性について詳細な解析はなされていない。近年、我々はDNA結合能を失ったIKAROSタンパク質の発現により、B前駆細胞が前白血病状態に変化する分子機序をマウスモデルで示した。これらの知見を踏まえ本研究では、ゲノム編集により患者由来のBCP-ALLにIKZF1変異を導入し、ヒト患者腫瘍組織移植モデル（PDX）を樹立し、IKZF1変異による遺伝子発現変化と細胞特性変化及びシングルセル遺伝子発現比較解析を行うことで、IKZF1変異による悪性化の原因となっている標的分子経路を解明する。本研究ではヒト検体の遺伝的背景の違いを克服するため、CRISPR/Cas9ゲノム編集技術を用いて、患者由来のPh+BCP-ALL細胞におけるIKZF1のDNA結合部位に変異を導入し、ヒト患者腫瘍組織移植モデル(PDX)を樹立することで、同一の患者検体由来のIKZF1変異型細胞とコントロール細胞との比較解析を行うという独自のストラテジーを用いた。また、先端技術であるゲノミクス、メタボロミクスのマルチ・オミックスアプローチ及びシングルセル・レベルでの遺伝子発現解析を組み合わせ、IKAROSの代謝経路における役割を理解するとともに、IKZF1変異がもたらすより悪性度の高い細胞亜集団を同定し、悪性化の標的となる分子経路を明らかにする。