セロトニンシグナルを標的とした扁平上皮癌分化誘導療法の開発

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分化異常は悪性腫瘍において広く認められる特徴の一つであり、そのメカニズムの解明は新規治療法の開発につながることが期待される。しかし、その詳細は多くの悪性腫瘍において不明である。申請者は、セロトニン受容体HTR7が頭頸部扁平上皮癌などの扁平上皮癌において高発現し、また、予後不良と相関すること、さらには、分化を抑制することにより、悪性腫瘍の進展に寄与することをこれまでの研究において見出している。本研究では、HTR7の機能に着目し、その発現・活性制御メカニズムと詳細な分化制御機構の解明を試み、さらにはHTR7による分化制御機構を標的とし、SCCに対する分化誘導療法の開発を目指す。本年度は、HTR7が口腔扁平上皮癌において発現上昇するメカニズムの探索と、HTR7シグナルを標的とした薬剤探索のためのスクリーニング系の構築を試みた。NCBI GEOに登録されているデータセットの解析において、HTR7は扁平上皮癌のみならず、アトピー性皮膚炎や乾癬などの炎症性皮膚疾患においても発現上昇することを見出していたため、炎症応答関連シグナルを中心にHTR7発現を制御するシグナルの探索を試みた。その結果、免疫系シグナル制御分子の一つである、Tank Binding Kinase-1（TBK1）に対する阻害剤がHTR7の発現を抑制した。この結果より、HTR7はTBK1の活性化により発現上昇し、扁平上皮癌の未分化性の維持に働くと考えられる。また、HTR7シグナルを標的とした分化誘導剤の探索に向けて、96 wellプレートを用いた薬剤スクリーニング系の構築を試みた。低接着U底プレートを用いた培養系において、1 well分のサンプルからリアルタイムPCRによる分化マーカー発現の検出できたことから、次年度以降、本実験系を用いた薬剤スクリーニングが可能であると考えている。