膜孔認識分子を起点とするオートファジー誘導機構および新規TBK1活性化経路の解析

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本研究課題ではゼノファジー誘導に重要なTBK１のリン酸化について、菌種特異的な分子機構解明を目的とした。A群レンサ球菌（GAS）感染時のTBK1リン酸化は既知の経路に該当せず、IRF３のリン酸化も観察されないことから、GAS特異的な経路の存在が示唆されている。本研究ではGASによる宿主への膜孔形成、そして宿主によるgalectin-3を介した膜孔認識を起点とする、GAS特異的なTBK１リン酸化経路の可能性に着目し、その機構解明を目指した。具体的にはgalectin-3とTBK１リン酸化を結ぶ因子として抗病原分子GBP１に注目し、galectin-3ーGBP1ーTBK1リン酸化経路を世界に先駆けて明らかにすることを目標とした。2021年度の実績として、TBK１とGBP1の相互作用について詳細な検証を行い、GBP1が幅広い領域でTBK1と相互作用することを明らかにした。また、GBP1がgalectin-３とも相互作用し、感染依存的に相互作用が増強することを示した。さらに、GBP1のノックアウトがTBK1リン酸化の下流にあるアダプタータンパク質p62の菌体へのリクルートを減少させることを明らかとした。さらに、GAS感染時の細胞内生菌数がGBP1依存的に減少することを示した。これらの結果より、galectin-3ーGBP1ーTBK1リン酸化経路がゼノファジー誘導および菌体排除に影響を及ぼす機構が明らかとなった。