ナノボディを用いた O-GlcNAc 修飾異常による悪性中皮腫進展機構の解明

使用纳米抗体阐明由于异常 O-GlcNAc 修饰导致的恶性间皮瘤进展机制

• 批准号: 22K07182
• 负责人: 向井 智美
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07182/
• 关键词: 悪性中皮腫; O-GlcNAc 修飾; ヌクレオポリン; 核輸送; Hippo pathway; O-GlcNAc

近年、様々ながんでは翻訳後修飾のひとつである O-GlcNAc 修飾が亢進しており、治療標的としての可能性が注目されているが、O-GlcNAc 修飾の生理学的な意義や腫瘍進展との関連は不明な点が多い。研究代表者は、Hippo 経路の破綻した悪性中皮腫では O-GlcNAc 修飾が著明に亢進することを明らかにし、その主たる標的タンパクとして複数の核膜孔複合体構成因子（ヌクレオポリン）を同定した。既に、ヌクレオポリンは O-GlcNAc 修飾の代表的な標的タンパク質であることが知られており、その修飾部位は百箇所以上にのぼる。近年、ヌクレオポリンの O-GlcNAc 修飾が核輸送の亢進に寄与することが報告されたことから、研究代表者は、Hippo 経路の破綻した悪性中皮腫におけるヌクレオポリンの過剰な O-GlcNAc 修飾が核輸送が活性化され、それに伴う様々な分子の局在異常が腫瘍進展を誘導する可能性を考えている。本年度は、この仮説を検証することとした。核輸送が亢進している場合は、核輸送の阻害に対して脆弱であることが予測される。そこで、ヌクレオポリンの O-GlcNAc 修飾が亢進している悪性中皮腫細胞に対して、核輸送阻害剤の添加や、核輸送受容体のノックダウン等をおこない、細胞増殖や、ヌードマウスに対する造腫瘍能の検証を行った。核輸送阻害剤については、現在最も臨床応用されている薬剤を優先的に利用した。その結果、細胞増殖や造腫瘍能が有意に抑制されたことから、これらの細胞では核輸送の亢進が腫瘍進展に寄与する可能性が示唆された。さらに、核輸送の状態を解析するために、核輸送を可視化する系の構築に着手した。

In recent years, others 々 な が ん で は modification after turn 訳 の ひ と つ で あ る O - GlcNAc modified が hyperthyroidism し て お り, therapeutic target と し て の possibility が attention さ れ て い る が, O - GlcNAc modified の physiology な significance や swollen sores progress と の masato even は が い more unknown な point. Research representatives は, Hippo 経 road の flaw し た 悪 sex swollen in で は O - GlcNAc modified が zhao Ming に hyperthyroidism す る こ と を Ming ら か に し, そ の main た る mark タ ン パ ク と し て plural の nuclear pore complex form factor (ヌ ク レ オ ポ リ ン) with fixed し を た. に, ヌ ク レ オ ポ リ ン は O - GlcNAc modified の representative な mark タ ン パ ク qualitative で あ る こ と が know ら れ て お り, そ の modified parts は hundred and so on に の ぼ る. In recent years, ヌ ク レ オ ポ リ ン の O - GlcNAc modified が nuclear transport の hyperthyroidism に send す る こ と が report さ れ た こ と か ら representatives, research は, Hippo 経 road の flaw し た 悪 sex of swollen に お け る ヌ ク レ オ ポ リ ン の before turning な O - GlcNAc Modified が nuclear transport が activeness さ れ, そ れ に with う others 々 な molecular の bureau in abnormal が swollen sores progress を induced す る possibility を exam え て い る. This year, 仮, <s:1> 仮 仮 said を検 evidence する とと とと た た. In the case of が hyperactivity of nuclear transport, て て る る, される, and the に vulnerability of nuclear transport <s:1> resistance に to て て, である とが とが, are pretested for される. そ こ で, ヌ ク レ オ ポ リ ン の O - GlcNAc modified が hyperthyroidism し て い る 悪 sex swollen cells に し seaborne て, nuclear transport resistance against tonic の add や, nuclear transport capacity of body の ノ ッ ク ダ ウ ン etc を お こ な い, cell や rights colonization, ヌ ー ド マ ウ ス に す seaborne る can build swollen sores の 検 line card を っ た. Nuclear transport inhibitors に に て て て て, currently the most <s:1> clinical 応 drugs used されて る る る and を preferentially utilize に た. そ の results, cell rights colonization や made swollen sores can suppress さ が intentionally に れ た こ と か ら, こ れ ら の cells で は nuclear transport の hyperthyroidism が swollen sores progress に send す が る possibility in stopping さ れ た. Youdaoplaceholder0, nuclear transport <s:1> state を analysis するために, nuclear transport を visualization する system <s:1> construction に work た た.

项目成果

Therapeutic potential of targeting enhanced O-GlcNAcylation in malignant mesothelioma with disrupted Hippo pathway.

靶向增强 O-GlcNAc 酰化对 Hippo 通路破坏的恶性间皮瘤的治疗潜力。

• 发表时间: 2022
• 作者: Satomi Mukai;Tatsuhiro Sato;Emi Mishiro-Sato;Masahiro Aoki;Norikazu Yabuta3;Yoshitaka Sekido
• 通讯作者: Yoshitaka Sekido

悪性中皮腫におけるO-GlcNAc修飾異常を介した腫瘍進展メカニズムの解明

阐明恶性间皮瘤中 O-GlcNAc 异常修饰介导的肿瘤进展机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 向井智美;佐藤龍洋;三城恵美;青木正博;藪田紀一;関戸好孝
• 通讯作者: 関戸好孝