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ナノボディを用いた O-GlcNAc 修飾異常による悪性中皮腫進展機構の解明

使用纳米抗体阐明由于异常 O-GlcNAc 修饰导致的恶性间皮瘤进展机制

基本信息

批准号：
22K07182
负责人：
向井智美
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07182/
关键词：
悪性中皮腫 O-GlcNAc 修飾ヌクレオポリン核輸送 Hippo pathway O-GlcNAc

项目摘要

近年、様々ながんでは翻訳後修飾のひとつである O-GlcNAc 修飾が亢進しており、治療標的としての可能性が注目されているが、O-GlcNAc 修飾の生理学的な意義や腫瘍進展との関連は不明な点が多い。研究代表者は、Hippo 経路の破綻した悪性中皮腫では O-GlcNAc 修飾が著明に亢進することを明らかにし、その主たる標的タンパクとして複数の核膜孔複合体構成因子（ヌクレオポリン）を同定した。既に、ヌクレオポリンは O-GlcNAc 修飾の代表的な標的タンパク質であることが知られており、その修飾部位は百箇所以上にのぼる。近年、ヌクレオポリンの O-GlcNAc 修飾が核輸送の亢進に寄与することが報告されたことから、研究代表者は、Hippo 経路の破綻した悪性中皮腫におけるヌクレオポリンの過剰な O-GlcNAc 修飾が核輸送が活性化され、それに伴う様々な分子の局在異常が腫瘍進展を誘導する可能性を考えている。本年度は、この仮説を検証することとした。核輸送が亢進している場合は、核輸送の阻害に対して脆弱であることが予測される。そこで、ヌクレオポリンの O-GlcNAc 修飾が亢進している悪性中皮腫細胞に対して、核輸送阻害剤の添加や、核輸送受容体のノックダウン等をおこない、細胞増殖や、ヌードマウスに対する造腫瘍能の検証を行った。核輸送阻害剤については、現在最も臨床応用されている薬剤を優先的に利用した。その結果、細胞増殖や造腫瘍能が有意に抑制されたことから、これらの細胞では核輸送の亢進が腫瘍進展に寄与する可能性が示唆された。さらに、核輸送の状態を解析するために、核輸送を可視化する系の構築に着手した。

In recent years, O-GlcNAc modification has been promoted, the possibility of therapeutic target has been noticed, the physiological significance of O-GlcNAc modification and the relationship between tumor progression has been unknown. The study representative identified the flaws in the Hippo pathway, the O-GlcNAc modification, and the presence of multiple nuclear pore complex components. The O-GlcNAc modification represents the modification of the target. In recent years, O-GlcNAc modification of nuclear transport has been reported to be involved in the development of abnormal tumor progression. This year's annual report shows that In case of nuclear transport hyperactivity, nuclear transport resistance is vulnerable to prediction. In addition, O-GlcNAc modification of nuclear transport inhibitors and nuclear transport receptors can be used to detect the proliferation and proliferation of cells. Nuclear transport inhibitors are currently used in clinical settings, but their use is prioritized. These results suggest that cell proliferation and tumor growth may be inhibited intentionally, and that cell proliferation and tumor growth may be inhibited intentionally. The analysis of nuclear transport status and the construction of nuclear transport visualization system were started.