RNA結合蛋白質Arid5aによる間葉形質及び免疫回避作動の連動性・多様性の研究

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これまでに、RNA結合蛋白質Arid5aが間葉形質を示す膵癌・大腸癌サブタイプにおいてその発現が有意に亢進すること、微小環境の代謝リプログラムに関わる遺伝子やケモカイン遺伝子mRNAの安定化を介した発現促進により癌の免疫回避に関与することを明らかにした。本研究は、癌の原発部位及び転移過程におけるArid5aによる転写後mRNA安定化制御を介した間葉形質獲得と免疫抑制環境形成との連動性と多様性に着目し、それらの作用機序を解明することを目的とする。さらに、創傷治癒過程での可塑性誘導・終結における機能的役割との比較により、如何なる免疫制御の破綻が転移性癌の起源・多様化及び免疫抑制環境形成に繋がるのかに関しても検討を行う。サイトカインIL-6及びTGF-beta刺激によりArid5aの発現亢進と共にEMT様の変化が誘導され、浸潤活性が促進することを膵管癌モデルマウス由来細胞KPCで確認している。KPC細胞を用い、IL-6の下流でArid5a遺伝子発現並びに免疫回避に関わる候補転写因子の検討を行った結果、STAT3が有意に関与していることを見出した。STAT3は、膵癌の発生並びに間葉形質獲得、間質の増生・線維化亢進、及び、TAMやMDSCの活性化を介したPD-L1、IL-10、TGF-betaなどの発現誘導による免疫抑制的な微小環境形成に関与することなどが報告されている。従って、膵癌の原発部位において、IL-6/STAT3シグナルを介したArid5aの発現亢進が、膵癌の間葉形質獲得と免疫回避に関与することが示された。また、尾静注転移モデルによる検討において、Arid5aが転移プロセスに関わり、さらに転移過程における免疫回避に関与することを示唆する知見を得た。転移プロセスにおいても同様のシグナルが関与しているか検討を行なっている。