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遺伝性血栓症の病因（オミックス解析）と病態の解明

阐明遗传性血栓形成的病因（组学分析）和病理学

基本信息

批准号：
22K07391
负责人：
森下英理子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

①静脈血栓塞栓症（VTE）のリスク因子の一つである遺伝性血栓症においては、遺伝子バリアントの同定率はアンチトロンビン（AT）欠乏症約9割、プロテインC(PC)欠乏症5割、プロテインS（PS）欠乏症にいたっては3～4割程度である。このように、バリアントの同定率は標的遺伝子で異なり、原因不明も100例近くあり、現行法のDNA解析では確定診断に限界がある。そこで、遺伝性血栓症の病因解明のために、血栓性素因関連遺伝子群のNGSパネルを用いた遺伝子バリアントの同定、さらには標的遺伝子のRNAを用いたトランスクリプトーム解析や網羅的なプロテオーム解析を組み合わせたオミックス解析による検査法を確立することを目的とした。②当研究室では、全国から遺伝性血栓性素因の遺伝子解析の依頼があり、新規バリアントが発見された場合は、そのバリアントの遺伝子組換え蛋白を作成し、機能低下をきたす機序について解析を行なっている。特に、活性化PC抵抗性（APCR）を示す第V因子(FV)異常症であるFV Y1964Cのリン脂質結合障害を解析するために、Liposome flotation assayの実験系を構築する。凝固反応は全てリン脂質二重膜上で起こるが、これまでに脂質二重膜を形成して凝固因子との結合実験を行った報告は皆無である。ネイティブに限りなく近い脂質二重膜と凝固因子の結合を直接検出するアッセイ系を構築されると、これまで解明されてこなかった凝固因子と生体膜の結合メカニズムの理解が大幅に進むことが期待される。③AT欠乏症ホモ接合体は胎内致死をきたすため、マウスなどの哺乳類モデルによって解析することは困難である。そこで、初期胚が透明で生きたまま簡便に組織観察を行うことができるゼブラフィッシュを用いることで胎内致死変異の病態を解析するための新規ツールを開発する。

1. Venous thromboembolism (VTE) is a disease of which there are three factors: venous thromboembolism (VTE), venous thromboembolism (AT), venous thromboembolism (PC), venous thromboembolism (PS), venous thromboembolism (VTE), venous thromboembolism (PC), venous thromboembolism (PS). The DNA analysis of 100 cases with unknown causes is not confirmed by the current method The aim of this study is to identify the causes of genetic thrombosis and to establish a method for the identification and identification of thromboxane-related gene subsets and their RNA use in the analysis of genetic diversity. 2. When the research laboratory is in the process of analyzing the genetic factors of genetic thromboxane in the whole country, the new genetic factors are found in different situations, and the genetic factors of genetic factors are changed into proteins, and the function is low. In particular, active PC resistance (APCR) was shown to be the first factor V (FV) abnormality, and FV Y1964C was identified as a lipid binding barrier. Coagulation factor binding on lipid bilayer membrane is not reported. The combination of lipid bilayer membrane and coagulation factor was directly detected, and the understanding of the combination of coagulation factor and biological membrane was greatly improved (3) It is difficult to analyze the fetal lethality of AT deficient zygotes. This is the first time that the fetus has been diagnosed with a disease.