単一遺伝子疾患からの精神疾患の分子病態追求―有棘赤血球舞踏病の分子病態と精神疾患

点击翻译按钮获取中文摘要

有棘赤血球舞踏病 (ChAc) は、脳神経系では尾状核の萎縮を呈し、舞踏運動などの不随意運動に加え、てんかんや統合失調症類似の多彩な精神神経症状を伴い、末梢血有棘赤血球症を来たす遺伝性神経変性疾患である。遺伝的病因はVPS13A遺伝子の機能喪失性変異であり、遺伝子産物choreinの機能が欠損することによる。CCCPによるミトコンドリア膜電位消失刺激によってミトコンドリア選択的オートファジーであるマイトファジーが誘発されることが知られている。choreinをノックダウンした細胞ではミトコンドリア膜電位消失刺激によって細胞死が亢進することを見出した。精子においては、ミトコンドリアが局在する中片部にchoreinも局在し、ChAcモデルマウスの精子は、電子顕微鏡下でミトコンドリアの大小不同、配列の乱れ、ミトコンドリア鞘の超微細構造異常などの形態学的異常を呈するなど、choreinはミトコンドリア膜の安定化に寄与し、ミトコンドリアの品質保持のためのマイトファジーとの関わりを持つ可能性が高い。choreinが機能喪失しているChAcでは加齢に伴い線条体神経細胞におけるミトコンドリアの恒常性が維持できなくなる可能性や、ミトコンドリアの機能不全による神経細胞死が誘発されている可能性が示唆される。培養細胞を用いて、CCCP刺激の有無によるchorein抗体をもちいた免疫沈降を行い、choreinとの共沈物について、質量分析を行なった。choreinと15の共沈タンパク質が示唆され、それらのうち13のタンパク質が、CCCPの刺激の有無により、分析のintensityが1.5倍以上異なっていた。現在、それらのタンパク質について、ウエスタンブロットによって再現性をそれぞれ確認しており、再現性が確認されたタンパク質についてはモデルマウス脳における発現の違いを検討する予定である。