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ミトコンドリアの品質管理に着目した心筋細胞増殖メカニズムの解明

以线粒体质量控制为重点阐明心肌细胞增殖机制

基本信息

批准号：
22K15277
负责人：
田中翔大
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

心筋細胞は増殖能をほとんど失っており、そのことが、心筋梗塞をはじめとする、心筋細胞死を伴う心病態が不可逆的に進行する原因であると考えられる。したがって、心病態の根本的治療には心筋細胞の増殖を活性化させる必要があるが、そのためには増殖メカニズムの解明が不可欠である。これまでに、心筋細胞の増殖の停止には、心筋の成長に伴うミトコンドリアの成熟とエネルギー産生系の変化が酸化ストレスを増大させることが報告されている。そこで申請者はミトコンドリアの品質管理が心筋細胞増殖に重要であるという仮説を立て、研究を行っている。令和4年度において、申請者は新生児ラット心筋細胞を培養している培地に遊離脂肪酸（パルミチン酸とオレイン酸との等量混合物）を添加すると、細胞周期マーカーであるKi67を発現する心筋細胞の割合が減少することを見出した。心筋特異的に恒常活性型YAPを発現するレンチウイルスベクターを感染させた心筋細胞では、遊離脂肪酸の添加の有無に関わらず、Luciferaseを過剰発現させたコントロール群よりもKi67陽性細胞割合が著しく高かった。また、恒常活性型YAPを過剰発現、あるいはYAP活性化剤であるTRULIを処置した心筋細胞では、遊離脂肪酸の添加により増加する脂肪酸代謝酵素であるCpt1b、CD36、およびPdk4のmRNA量の増加が抑制された。一方で、遊離脂肪酸添加によりPINK1のmRNA増加が認められたが、恒常活性型YAPの過剰発現、あるいはTRULIの処置によりPINK1 mRNAの減少が認められた。また遊離脂肪酸添加条件において、YAPの活性化がミトコンドリア膜電位を低下させた。心筋細胞でのYAPの活性化は脂肪酸添加条件におけるミトコンドリア機能と増殖能に影響を与える可能性が見出されたため、今後より詳細な解析を行う。

Myocardial cell proliferation ability, myocardial infarction, myocardial infarction, myocardial infarction, myocardial infarctionる. Cardiac cell death is accompanied by the irreversible progress of cardiac disease and the reason is the test. The fundamental treatment of heart disease is the proliferation and activation of cardiac muscle cells. Necessary があるが、そのためには Increase the reproduction メカニズムの解明がcannot owe である.これまでに, cardiomyocyte proliferation and cessation には, heart muscle のgrowth and companion うミトコンドリアの成Ripe とエネルギーproduces the の剉化がacidified ストレスを Increase large させることが report されている.そこでApplicant はミトコンドリアのQuality management がcardiovascular cell proliferation is important であるという仮说を立て、Research を行っている. In the 4th year of Reiwa, the applicant's new born heart muscle cell culture, free fatty acid (パルミチン acid, とオレイン acid)のEqual mixture) をAdd すると, cell cycle マーカーであるKi67を発appear するcardiovascular cells のcut and reduce することを见出した. Cardiac muscle-specific constant-active type YAP has been shown to cause infection of cardiac muscle cells and the addition of free fatty acids. There is no risk of infection, and the risk of Luciferase infection is high.また, constant active YAP を剰発appear, あるいはYAP activated であるTRULIをtreatment したcardiovascular cells では, free fatty acid The addition of によりincreases the amount of fatty acid metabolism enzymes such as Cpt1b, CD36, and およびPdk4, and the amount of mRNA is inhibited. One side, free fatty acid added によりPINK1のmRNA increase がidentification められたが, constant active YAP の超剰発appear, あるいいはTRULIのtreatment によりPINK1 The reduction of mRNA means that it is recognized. The free fatty acid addition conditions are the same, and the activation of YAP is the same as the low membrane potential. YAP activation of cardiac muscle cells, fatty acid addition conditions, functional properties of YAP The influence and possibility of multiplication can be seen and analyzed in detail in the future.