ミトコンドリアの品質管理に着目した心筋細胞増殖メカニズムの解明

点击翻译按钮获取中文摘要

心筋細胞は増殖能をほとんど失っており、そのことが、心筋梗塞をはじめとする、心筋細胞死を伴う心病態が不可逆的に進行する原因であると考えられる。したがって、心病態の根本的治療には心筋細胞の増殖を活性化させる必要があるが、そのためには増殖メカニズムの解明が不可欠である。これまでに、心筋細胞の増殖の停止には、心筋の成長に伴うミトコンドリアの成熟とエネルギー産生系の変化が酸化ストレスを増大させることが報告されている。そこで申請者はミトコンドリアの品質管理が心筋細胞増殖に重要であるという仮説を立て、研究を行っている。令和4年度において、申請者は新生児ラット心筋細胞を培養している培地に遊離脂肪酸（パルミチン酸とオレイン酸との等量混合物）を添加すると、細胞周期マーカーであるKi67を発現する心筋細胞の割合が減少することを見出した。心筋特異的に恒常活性型YAPを発現するレンチウイルスベクターを感染させた心筋細胞では、遊離脂肪酸の添加の有無に関わらず、Luciferaseを過剰発現させたコントロール群よりもKi67陽性細胞割合が著しく高かった。また、恒常活性型YAPを過剰発現、あるいはYAP活性化剤であるTRULIを処置した心筋細胞では、遊離脂肪酸の添加により増加する脂肪酸代謝酵素であるCpt1b、CD36、およびPdk4のmRNA量の増加が抑制された。一方で、遊離脂肪酸添加によりPINK1のmRNA増加が認められたが、恒常活性型YAPの過剰発現、あるいはTRULIの処置によりPINK1 mRNAの減少が認められた。また遊離脂肪酸添加条件において、YAPの活性化がミトコンドリア膜電位を低下させた。心筋細胞でのYAPの活性化は脂肪酸添加条件におけるミトコンドリア機能と増殖能に影響を与える可能性が見出されたため、今後より詳細な解析を行う。