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ミトコンドリアの品質管理に着目した心筋細胞増殖メカニズムの解明

以线粒体质量控制为重点阐明心肌细胞增殖机制

基本信息

批准号：
22K15277
负责人：
田中翔大
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

心筋細胞は増殖能をほとんど失っており、そのことが、心筋梗塞をはじめとする、心筋細胞死を伴う心病態が不可逆的に進行する原因であると考えられる。したがって、心病態の根本的治療には心筋細胞の増殖を活性化させる必要があるが、そのためには増殖メカニズムの解明が不可欠である。これまでに、心筋細胞の増殖の停止には、心筋の成長に伴うミトコンドリアの成熟とエネルギー産生系の変化が酸化ストレスを増大させることが報告されている。そこで申請者はミトコンドリアの品質管理が心筋細胞増殖に重要であるという仮説を立て、研究を行っている。令和4年度において、申請者は新生児ラット心筋細胞を培養している培地に遊離脂肪酸（パルミチン酸とオレイン酸との等量混合物）を添加すると、細胞周期マーカーであるKi67を発現する心筋細胞の割合が減少することを見出した。心筋特異的に恒常活性型YAPを発現するレンチウイルスベクターを感染させた心筋細胞では、遊離脂肪酸の添加の有無に関わらず、Luciferaseを過剰発現させたコントロール群よりもKi67陽性細胞割合が著しく高かった。また、恒常活性型YAPを過剰発現、あるいはYAP活性化剤であるTRULIを処置した心筋細胞では、遊離脂肪酸の添加により増加する脂肪酸代謝酵素であるCpt1b、CD36、およびPdk4のmRNA量の増加が抑制された。一方で、遊離脂肪酸添加によりPINK1のmRNA増加が認められたが、恒常活性型YAPの過剰発現、あるいはTRULIの処置によりPINK1 mRNAの減少が認められた。また遊離脂肪酸添加条件において、YAPの活性化がミトコンドリア膜電位を低下させた。心筋細胞でのYAPの活性化は脂肪酸添加条件におけるミトコンドリア機能と増殖能に影響を与える可能性が見出されたため、今後より詳細な解析を行う。

Heart muscle cell proliferation can cause heart muscle infarction, heart muscle cell death accompanied by heart disease, irreversible progression, etc. The essential treatment of heart disease is to activate the proliferation of cardiac muscle cells. The growth and development of cardiac muscle cells are accompanied by the growth and maturation of cardiac muscle cells, and the growth and development of cardiac muscle cells are accompanied by the growth and acidification of cardiac muscle cells. The applicant is responsible for quality control of cardiac muscle cell growth and development. In the fourth year, the applicant added free fatty acids to the culture medium of newborn cardiac muscle cells, and the Ki67 was found to decrease the cell cycle. The expression of a specific and constantly active YAP in the myocardium is related to the presence or absence of free fatty acid addition, and the expression of Luciferase in the myocardium is related to the presence or absence of Ki67 positive cells. In addition, the expression of YAP, which is normally active, and the increase of TRULI in the treatment of cardiac muscle cells due to the addition of free fatty acids, inhibit the increase of mRNA levels of fatty acid metabolizing enzymes such as Cpt1b, CD36, and Pdk4. The increase of PINK1 mRNA due to the addition of free fatty acids, the over-expression of YAP with constant activity, and the decrease of PINK1 mRNA due to the treatment of TRULI were observed. Under the conditions of free fatty acid addition, the activation of YAP was reduced. The activation of YAP in cardiac muscle cells was analyzed in detail in the future.