低pH腫瘍微小環境で能動的に取り込まれるBNCT用治療・診断プローブの開発

本研究では、①ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）に使用するためのホウ素含有ジペプチド薬剤、②その薬剤の腫瘍移行量を非侵襲的に評価するための放射性ジペプチドプローブの開発を行うことを目的とする。ジペプチドを細胞内に取り込むペプチドトランスポーター（PEPT1）は、基質と水素イオンを共輸送することが知られている。多くの固形腫瘍に共通する低pH微小環境では、細胞外の水素イオン濃度が高い状態にあるため、基質（ジペプチド）取り込みの亢進が期待できる。すなわち本研究では、腫瘍細胞に発現するPEPT1を介してホウ素含有ジペプチド薬剤を腫瘍細胞内に能動輸送することで、腫瘍への高効率・選択的なホウ素送達を達成する。また、適用患者の選別や投与量決定に資するための放射性ジペプチドプローブも開発することで、診断結果（エビデンス）に基づく個別化治療を実施するテーラーメイドBNCTの基盤構築に貢献する。初年度の検討として、既存のBNCT薬であるBPAにフェニルアラニン（Phe）を結合させてジペプチド化したBPA-Pheを合成し、pHを変えて細胞内取り込み量を評価したところ、pH6.8における取り込み量は、pH7.4における取り込み量の1.3倍大きく、低pH環境における取り込み亢進をインビトロで実証できた。また、Pheを含むジペプチドを複数種類合成し、それらのPEPT1に対する親和性を3H-Gly-Sarを放射性リガンドとする競合阻害実験により評価したところ、いずれのジペプチドもPEPT1の基質であるGly-Sarよりも高い親和性を有しており、ホウ素含有ジペプチド薬剤として有用性が期待できる母体構造を複数見出すことに成功した。

本研究では、①ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）に使用するためのホウ素含有ジペプチド薬剤、②その薬剤の腫瘍移行量を非侵襲的に評価するための放射性ジペプチドプローブの開発を行うことを目的とする。ジペプチドを細胞内に取り込むペプチドトランスポーター（PEPT1）は、基質と水素イオンを共輸送することが知られている。多くの固形腫瘍に共通する低pH微小環境では、細胞外の水素イオン濃度が高い状態にあるため、基質（ジペプチド）取り込みの亢進が期待できる。すなわち本研究では、腫瘍細胞に発現するPEPT1を介してホウ素含有ジペプチド薬剤を腫瘍細胞内に能動輸送することで、腫瘍への高効率・選択的なホウ素送達を達成する。また、適用患者の選別や投与量決定に資するための放射性ジペプチドプローブも開発することで、診断結果（エビデンス）に基づく個別化治療を実施するテーラーメイドBNCTの基盤構築に貢献する。初年度の検討として、既存のBNCT薬であるBPAにフェニルアラニン（Phe）を結合させてジペプチド化したBPA-Pheを合成し、pHを変えて細胞内取り込み量を評価したところ、pH6.8における取り込み量は、pH7.4における取り込み量の1.3倍大きく、低pH環境における取り込み亢進をインビトロで実証できた。また、Pheを含むジペプチドを複数種類合成し、それらのPEPT1に対する親和性を3H-Gly-Sarを放射性リガンドとする競合阻害実験により評価したところ、いずれのジペプチドもPEPT1の基質であるGly-Sarよりも高い親和性を有しており、ホウ素含有ジペプチド薬剤として有用性が期待できる母体構造を複数見出すことに成功した。