副腎白質ジストロフィーはコレステロール代謝障害による免疫応答の破綻が原因か？

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究計画は難病指定されている副腎白質ジストロフィーの発症機構の解明を目的とし、本疾患の分子病態を解明することにより、発症機構に基づいた発症抑制薬の開発を目指している。本疾患はペルオキシソーム膜タンパク質ABCD1の機能欠損を原因とする難治性の炎症性脱髄疾患で、脳における炭素数22以上の極長鎖脂肪酸の異常蓄積が発症の原因と考えられているが、本年度は発症の直接の原因がコレステロール代謝障害による免疫応答の破綻がその本質である可能性について以下の解析を行った。１）HeLa細胞及びU87細胞のABCD1欠損細胞をモデル細胞として極長鎖脂肪酸代謝、コレステロール代謝及び免疫応答について解析を行った。その結果、ABCD1機能欠損により極長鎖脂肪酸の代謝異常と共にコレステロールエステル量の増加と脂肪滴の増加が確認された。またABCD1機能欠損U87細胞では、TLR3を介した免疫応答が減弱していることが明らかとなった。２）脾臓から精製したナイーブCD4陽性T細胞をTh1分化誘導条件下で培養した結果、Abcd1欠損細胞でIFN-γの産生量が野生型に比べ高く、逆にIL-10産生量は低かった。またIfngおよびIl10遺伝子発現を制御する転写因子Blimp-1をコードするPrdm1遺伝子の発現量がAbcd1欠損Th1細胞で顕著に低下していた。野生型CD4陽性T細胞にLXRアゴニストを処理するとTh1応答の亢進が認められ、一方Abcd1欠損CD4陽性T細胞のTh1型応答はLXRアンタゴニスト処理により減弱した。このことから、Abcd1欠損によるTh1型応答の亢進がLXR活性化によるBlimp-1の発現抑制に起因していることが明らかとなった。以上のことからALD発症にはTh1型応答の亢進が関与している可能性が考えられた。