患者由来大腸オルガノイド移植法を用いたdysplasia-PDOXモデルの開発

炎症性腸疾患に対する治療の進歩に伴い、長期罹患による炎症性発癌や前癌病変であるdysplasiaの合併が多く見られる。dysplasiaの早期発見は内視鏡サーベイランスの需要な位置を占めるが、内視鏡所見も多様で、遺伝子変異の形式や炎症性発癌のメカニズムなど未だ解明されていないことが多く、より強力な研究モデルの開発が望まれている。本研究では、研究代表者らが独自に開発したEDTA上皮剥離・オルガノイド移植法を用いて、患者由来の大腸dysplasiaオルガノイドを移植することで、免疫不全マウスの直腸部にdysplasiaを生着させた患者由来同所異種移植（dysplasia-PDOX）モデルを作出し、炎症性発癌のメカニズム解明を目指す。オルガノイド培養法とその移植法を利用することで、前癌病変であるdysplasiaそのものを生体内で再現するモデルマウスを作出する本研究の試みは、内視鏡検査による腫瘍の形態学的特徴やその進展を観察しうる革新的なモデルとして、病態メカニズムを明らかにするための新規アプローチを開拓することが期待される。本年度は、研究代表者の施設において、潰瘍性大腸炎を中心とするIBD罹患患者の内視鏡サーベイランスでdysplasiaを検出した患者を対象として、病変部からの内視鏡下生検検体を用いたdysplasia由来の異型上皮オルガノイド培養樹立を予定した。他方、dysplasiaの明確な診断が得られるケースが少ないこともあり、潰瘍性大腸炎患者に生じた孤発性早期大腸癌症例の患者を対象として、腫瘍検体からのオルガノイド培養樹立の検討を行なった。

炎症性腸疾患に対する治療の進歩に伴い、長期罹患による炎症性発癌や前癌病変であるdysplasiaの合併が多く見られる。dysplasiaの早期発見は内視鏡サーベイランスの需要な位置を占めるが、内視鏡所見も多様で、遺伝子変異の形式や炎症性発癌のメカニズムなど未だ解明されていないことが多く、より強力な研究モデルの開発が望まれている。本研究では、研究代表者らが独自に開発したEDTA上皮剥離・オルガノイド移植法を用いて、患者由来の大腸dysplasiaオルガノイドを移植することで、免疫不全マウスの直腸部にdysplasiaを生着させた患者由来同所異種移植（dysplasia-PDOX）モデルを作出し、炎症性発癌のメカニズム解明を目指す。オルガノイド培養法とその移植法を利用することで、前癌病変であるdysplasiaそのものを生体内で再現するモデルマウスを作出する本研究の試みは、内視鏡検査による腫瘍の形態学的特徴やその進展を観察しうる革新的なモデルとして、病態メカニズムを明らかにするための新規アプローチを開拓することが期待される。本年度は、研究代表者の施設において、潰瘍性大腸炎を中心とするIBD罹患患者の内視鏡サーベイランスでdysplasiaを検出した患者を対象として、病変部からの内視鏡下生検検体を用いたdysplasia由来の異型上皮オルガノイド培養樹立を予定した。他方、dysplasiaの明確な診断が得られるケースが少ないこともあり、潰瘍性大腸炎患者に生じた孤発性早期大腸癌症例の患者を対象として、腫瘍検体からのオルガノイド培養樹立の検討を行なった。