肝細胞がんに対する新規免疫チェックポイント阻害剤併用療法の開発

肝細胞がんは、予後不良の難治性がんの一つであり、年間死亡者数は約3万人で推移している。進行肝細胞がんに対しては、化学療法が選択されるが、治療効果は約20-30%程度である。今回、肝細胞がんに対する新規の治療法として、IL-2+IL-18+抗PD-L1抗体併用投与を提案する。MDR2KOマウス由来肝細胞がんに対して、IL-2+IL-18+抗PD-L1抗体を週2回4週間投与したところ著明な腫瘍縮小効果を認めた。この抗腫瘍効果は、IL-2+抗PD-L1抗体あるいはIL-18＋抗PD-L1抗体の併用投与では認められず、3剤併用投与が必須であった。この結果から、本研究の目的は、IL-2+IL-18+抗PD-L1抗体併用投与の有効性を確認し、担がんマウスに対する宿主の免疫応答を解析し、2剤併用投与との比較を行うことで重要な宿主因子の同定や抗腫瘍免疫のメカニズム解析を行い、新たな肝細胞がんに対する治療法を開発することである。最近の固形腫瘍に対する治療薬の主流は免疫チェックポイント阻害剤であり、腫瘍に対して免疫寛容になっている宿主の免疫反応特に、疲弊した腫瘍特異的CD8陽性T細胞をいかに機能回復させるかが重要である。さらに、CD8陽性T細胞のなかで、特に新規memory T細胞集団であるstem cell memory T細胞(Tscm)の重要性が提唱されている。このTscm細胞は、未分化T細胞であるナイーブT細胞と同様の細胞表面マーカーを示し、他のmemory T細胞と比較し、長命で自己増殖をする特徴があり強力な抗腫瘍活性を持つ細胞と考えられている。今回申請者らが見出した3剤併用投与は、このTscm細胞を増加させることを確認しており、抗腫瘍免疫のkey memory T細胞を誘導させる点で独創的と考える

肝細胞がんは、予後不良の難治性がんの一つであり、年間死亡者数は約3万人で推移している。進行肝細胞がんに対しては、化学療法が選択されるが、治療効果は約20-30%程度である。今回、肝細胞がんに対する新規の治療法として、IL-2+IL-18+抗PD-L1抗体併用投与を提案する。MDR2KOマウス由来肝細胞がんに対して、IL-2+IL-18+抗PD-L1抗体を週2回4週間投与したところ著明な腫瘍縮小効果を認めた。この抗腫瘍効果は、IL-2+抗PD-L1抗体あるいはIL-18＋抗PD-L1抗体の併用投与では認められず、3剤併用投与が必須であった。この結果から、本研究の目的は、IL-2+IL-18+抗PD-L1抗体併用投与の有効性を確認し、担がんマウスに対する宿主の免疫応答を解析し、2剤併用投与との比較を行うことで重要な宿主因子の同定や抗腫瘍免疫のメカニズム解析を行い、新たな肝細胞がんに対する治療法を開発することである。最近の固形腫瘍に対する治療薬の主流は免疫チェックポイント阻害剤であり、腫瘍に対して免疫寛容になっている宿主の免疫反応特に、疲弊した腫瘍特異的CD8陽性T細胞をいかに機能回復させるかが重要である。さらに、CD8陽性T細胞のなかで、特に新規memory T細胞集団であるstem cell memory T細胞(Tscm)の重要性が提唱されている。このTscm細胞は、未分化T細胞であるナイーブT細胞と同様の細胞表面マーカーを示し、他のmemory T細胞と比較し、長命で自己増殖をする特徴があり強力な抗腫瘍活性を持つ細胞と考えられている。今回申請者らが見出した3剤併用投与は、このTscm細胞を増加させることを確認しており、抗腫瘍免疫のkey memory T細胞を誘導させる点で独創的と考える