肝細胞がんに対する新規免疫チェックポイント阻害剤併用療法の開発

新型免疫检查点抑制剂联合疗法治疗肝细胞癌的进展

• 批准号: 22K08091
• 负责人: 木村 公則
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Hospital Organization Tokyo Metropolitan Komagome Hospital
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08091/
• 关键词: 肝細胞癌; IL-18; PDL1抗体; メモリT細胞; 治療薬; 肝細胞がん; PD-L1; 免疫療法

肝細胞がんは、予後不良の難治性がんの一つであり、年間死亡者数は約3万人で推移している。進行肝細胞がんに対しては、化学療法が選択されるが、治療効果は約20-30%程度である。今回、肝細胞がんに対する新規の治療法として、IL-2+IL-18+抗PD-L1抗体併用投与を提案する。MDR2KOマウス由来肝細胞がんに対して、IL-2+IL-18+抗PD-L1抗体を週2回4週間投与したところ著明な腫瘍縮小効果を認めた。この抗腫瘍効果は、IL-2+抗PD-L1抗体あるいはIL-18＋抗PD-L1抗体の併用投与では認められず、3剤併用投与が必須であった。この結果から、本研究の目的は、IL-2+IL-18+抗PD-L1抗体併用投与の有効性を確認し、担がんマウスに対する宿主の免疫応答を解析し、2剤併用投与との比較を行うことで重要な宿主因子の同定や抗腫瘍免疫のメカニズム解析を行い、新たな肝細胞がんに対する治療法を開発することである。最近の固形腫瘍に対する治療薬の主流は免疫チェックポイント阻害剤であり、腫瘍に対して免疫寛容になっている宿主の免疫反応特に、疲弊した腫瘍特異的CD8陽性T細胞をいかに機能回復させるかが重要である。さらに、CD8陽性T細胞のなかで、特に新規memory T細胞集団であるstem cell memory T細胞(Tscm)の重要性が提唱されている。このTscm細胞は、未分化T細胞であるナイーブT細胞と同様の細胞表面マーカーを示し、他のmemory T細胞と比較し、長命で自己増殖をする特徴があり強力な抗腫瘍活性を持つ細胞と考えられている。今回申請者らが見出した3剤併用投与は、このTscm細胞を増加させることを確認しており、抗腫瘍免疫のkey memory T細胞を誘導させる点で独創的と考える

Liver cells are difficult to treat. The number of deaths per year is about 30,000. The liver cells were treated with chemotherapy, and the results were about 20 - 30%. A new therapeutic method for liver cancer is proposed, which is IL-2 + IL-18 + anti-PD-L1 antibody. MDR 2 KO is derived from liver cells and IL-2 + IL-18 + anti-PD-L1 antibody is administered 2 to 4 weeks in order to reduce tumor size. The combination of IL-2 and anti-PD-L1 antibody is necessary. The aim of this study is to confirm the efficacy of IL-2 + IL-18 + anti-PD-L1 antibody combination, to analyze the immune response of the host, to compare the efficacy of IL-2 + IL-18 + anti-PD-L1 antibody combination with that of IL-2 + IL-18 + anti-PD-L1 antibody combination, and to develop a new therapeutic method for the treatment of liver cancer. Recently, the mainstream of treatment for solid tumors has been immune suppression, tumor suppression, immune response, tumor specific CD8-positive T cell function recovery, and so on. In addition, the importance of stem cell memory T cells (Tscm) has been highlighted in the development of CD8 positive T cells and in particular in the regulation of memory T cell populations. These Tscm cells are characterized by strong anti-tumor activity and cell surface affinity with undifferentiated T cells and other memory T cells. This time, the applicant has seen three different combinations of Tscm cells and anti-tumor immune key memory T cells.