NADHを標的とした新たな心臓線維化治療法の開発

心線維化は心不全の独立した予後不良因子であるが、現時点で有効な治療法は存在せず臨床的に大きな問題となっている。その為、心線維化の病態・病理解明による治療戦略の確立が求められている。しかしながら、そのような病態下で線維芽細胞が過剰に活性化するのかそのメカニズムは未だ明らかになっていない。心臓線維化領域は細胞成分が少なく虚血環境に陥っていることが知られている。このような環境下では通常、細胞のエネルギー産生能は低下し、タンパク合成が低下する。我々はこれまでの研究から低酸素環境は転写制御を介さずコラーゲン合成促を促進することが明らにしている。また、線維芽細胞では低酸素環境下で細胞内に蓄積するNADHがあまり蓄積しないことを見出した。また、ゲノム編集技術よりI型Collagenノックアウト細胞を作成したところ、細胞内NADH量の増加と著しい細胞増殖抑制が引き起こされることも明らかにしている。そこで、コラーゲン合成におけるNADHの意義について明らかにするために細胞内NADHの消費を促すα-ケト酪酸(AKB)でI型Collagenノックアウト細胞を処理した。その結果、I型Collagenノックアウト細胞の増殖能がコントロール細胞と同程度に回復することが明らかとなった。さらに線維芽細胞株であるNIH3T3を用いてコラーゲン合成へのNADHの意義を検討したところNADH量の低下は定常酸素下におけるコラーゲン合成及び低酸素環境によるコラーゲン合成促進についても抑制した。以上の知見から虚血環境下において線維芽細胞はコラーゲン合成を促進することで虚血環境における還元ストレスから回避しているのではないかと予想された。

心線維化は心不全の独立した予後不良因子であるが、現時点で有効な治療法は存在せず臨床的に大きな問題となっている。その為、心線維化の病態・病理解明による治療戦略の確立が求められている。しかしながら、そのような病態下で線維芽細胞が過剰に活性化するのかそのメカニズムは未だ明らかになっていない。心臓線維化領域は細胞成分が少なく虚血環境に陥っていることが知られている。このような環境下では通常、細胞のエネルギー産生能は低下し、タンパク合成が低下する。我々はこれまでの研究から低酸素環境は転写制御を介さずコラーゲン合成促を促進することが明らにしている。また、線維芽細胞では低酸素環境下で細胞内に蓄積するNADHがあまり蓄積しないことを見出した。また、ゲノム編集技術よりI型Collagenノックアウト細胞を作成したところ、細胞内NADH量の増加と著しい細胞増殖抑制が引き起こされることも明らかにしている。そこで、コラーゲン合成におけるNADHの意義について明らかにするために細胞内NADHの消費を促すα-ケト酪酸(AKB)でI型Collagenノックアウト細胞を処理した。その結果、I型Collagenノックアウト細胞の増殖能がコントロール細胞と同程度に回復することが明らかとなった。さらに線維芽細胞株であるNIH3T3を用いてコラーゲン合成へのNADHの意義を検討したところNADH量の低下は定常酸素下におけるコラーゲン合成及び低酸素環境によるコラーゲン合成促進についても抑制した。以上の知見から虚血環境下において線維芽細胞はコラーゲン合成を促進することで虚血環境における還元ストレスから回避しているのではないかと予想された。