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心臓リモデリングにおけるプリン作動性受容体P2Y6の機能解析

嘌呤能受体P2Y6在心脏重构中的功能分析

基本信息

批准号：
26893325
负责人：
西村明幸
金额：
$ 0.92万
依托单位：
National Institute for Physiological Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-08-29 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26893325/
关键词：
G蛋白質共役型受容体アンジオテンシンII 高血圧

项目摘要

本研究の目的は、虚血や高血圧など様々な外的負荷によりもたらされる心血管系組織の病的な構造改変（リモデリング）に対するプリン作動性受容体P2Y6Rの役割を明らかにすることである。申請者はアンジオテンシンIIによる昇圧作用がP2Y6Rノックアウトマウスで顕著に抑制されることを見出した。さらに血管の形態学的解析を行ったところ、アンジオテンシンII投与により引き起こされる血管中膜の肥大、血管線維化などのリモデリングがP2Y6Rノックアウトマウスでは抑制されており、P2Y6RはアンジオテンシンII応答性を正に制御していることが明らかとなった。そのメカニズムとして申請者はアンジオテンシンIIに対する受容体であるAT1RがP2Y6Rとヘテロ二量体を形成していることを明らかにした。通常、アンジオテンシンIIにより活性化されたAT1Rはβアレスチンを介してインターナリゼーションされるのに対して（脱感作作用）、P2Y6Rとヘテロ二量体を形成したAT1Rではインターナリゼーションが抑制されており下流シグナルの応答性が増強されていた。AT1R-P2Y6Rヘテロ二量体形成はP2Y6RのアンタゴニストであるMRS2578で抑制されたことから、両者の相互作用、およびアンジオテンシンII応答性はP2Y6Rの活性状態により動的に制御されることが明らかとなった。この結果と一致するようにアンジオテンシンII投与マウスでの血圧上昇作用はMRS2578の同時投与により抑制された。血管平滑筋細胞におけるP2Y6Rの発現は発生に伴い上昇することを明らかにした。胎児と成体マウスでのアンジオテンシンIIシグナルの応答性の違いにP2Y6Rの発現量の違いが関わっていることが示唆された。

The purpose of this study is to clarify the structural changes in the cardiovascular system tissue due to the external load of blood and high blood pressure. The applicant shall submit the application to the Ministry of Foreign Affairs for approval. In addition, the morphological analysis of blood vessels is carried out in the following ways: the hypertrophy of vascular media and the maintenance of vascular lines are inhibited by P2Y6R, and the responsiveness of P2Y6R is controlled by P2Y6R. The applicant shall be responsible for the preparation of the first and second volumes. In general, in response to the activation of AT1R in angiotensin II and the formation of P2Y6R and target dimers, AT1R inhibits the formation of beta alexin and enhances the responsiveness of downstream molecules. AT1R-P2Y6R two-dimensional formation of P2Y6R is controlled by MRS2578, which inhibits the interaction between P2Y6R and P2Y6R. The results are consistent with those of MRS2578 and its simultaneous suppression. P2Y6R development in vascular smooth muscle cells The occurrence of P2Y6R is related to the occurrence of P2Y6R.